章必成 教授

武汉大学人民医院

主任医师，副教授、博士、博士生导师

武汉大学人民医院肿瘤中心

CSCO免疫治疗专家委员会常委

CSCO患者教育专家委员会常委

国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会副主任委员

中国抗癌协会黑色素瘤专业委员会常委

中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会委员

中国老年医学学会肿瘤学分会委员

湖北省临床肿瘤学会专家委员会主任委员

晚期胃癌（GC）/胃食管结合部癌（GEJC）在2010年后已正式进入一线靶向免疫治疗时代。近年来，国产免疫检查点抑制剂（ICIs）也陆续进入晚期胃癌的一线治疗。

如今，面对多样化的治疗选择，晚期胃癌一线治疗相关生物标志物值得关注，而CLDN18.2已成为焦点之一。恶性肿瘤发生会导致肿瘤细胞表面的CLDN18.2表位暴露，使其成为一种理想的抗肿瘤药物分子靶点。约40%~72%的胃癌高表达CLDN18.2，且在各分子亚型中阳性表达一致。但目前研究认为CLDN18.2对免疫治疗或化疗不具有疗效预测或预后价值。

SPOTLIGHT研究和GLOW研究是CLDN18.2+/HER2-晚期GC/GEJC患者一线精准治疗的两大突破性进展。从FAST研究到SPOTLIGHT研究和GLOW研究，这三大研究逐级探索，推动了zolbetuximab联合化疗成为晚期GC/GEJC的一线治疗新选择。此外，PD-L1和CLDN18.2双阳性晚期GC/GEJC患者的治疗探索也正在开展。

基于《CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南2024》以及最新进展，晚期GC/GEJC的一线治疗应根据生物标志物分层选择治疗策略：

CLDN18.2靶向治疗，除单抗之外，CAR-T细胞疗法、双抗、ADC类药物也都在研究之中。2024 ASCO年会的Abstract 2501就是以CLDN18.2为靶点的CAR-T治疗探索，显示出了CLDN18.2靶向CAR-T治疗在实体瘤（尤其是晚期GC）中的强大潜力，是当今全球针对CLDN18.2靶点的实体瘤细胞免疫治疗的最大样本研究。

但是，不同的联合用药策略、一线及围手术期应用、疗效相关生物标志物等都有待进一步探索。CLDN18.2靶向药物的未来值得期待。

CC基序趋化因子受体8（CCR8）是一种在肿瘤浸润Tregs上特异性高表达的趋化因子受体，是目前已知CCL1的唯一受体，作为肿瘤治疗新靶点极具潜力。CCL1-CCR8轴在肿瘤细胞生长、迁移、免疫逃逸等生理过程中发挥重要作用，阻断CCL1-CCR8轴可以增强抗肿瘤免疫和改善抑制性免疫微环境。

近年来，CCR8相关药物研究进展不断，单抗、双抗、ADC类药物等不同疗法层出不穷。

LM-108是一种靶向CCR8的人源化单克隆抗体，相关临床研究正持续开展，2024 ASCO年会的Abstract 2504为其中一项。

这项研究将中国、美国和澳大利亚三国进行的3项相关Ⅰ/Ⅱ期研究进行了综合分析，全面评估了LM-108与抗PD-1疗法联合应用于胃癌患者的疗效和安全性。结果显示，在免疫耐药的晚期GC二线治疗中，LM-108联合抗PD-1具有良好的抗肿瘤活性，且安全性可控，为未来的联合治疗模式探索提供了宝贵的经验和丰富的治疗选择。

但是，由于相关研究都处于早期阶段，CCR8靶向治疗仍面临许多未知的问题，有待未来的研究进一步解答。

肿瘤突变负荷（TMB）的发展历程已久，其起源可追溯至10年之前，目前已有多项研究证实TMB与单药免疫治疗和双免治疗疗效密切相关。

KEYNOTE-158探索性分析明确显示组织来源TMB可以预测帕博利珠单抗后线单药治疗实体瘤疗效，这项研究也推动了美国FDA批准帕博利珠单抗用于不可切除或转移性肿瘤组织样本TMB-H（≥10个突变/Mb）的成人和儿童实体瘤患者。国内相关研究同样揭示了TMB可预测一线免疫单药治疗疗效，此外TMB对于双免联合治疗也有一定预测价值。但是，这一预测价值并未在免疫联合化疗中体现。

关于TMB的价值仍在不断探索，相关研究也在持续给出解答。目前全世界已有多项TMB检测产品获批，国内也有一项产品在2023年获批。早在2020年，国内就发布了《肿瘤突变负荷检测及临床应用中国专家共识》，《CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南2024》也提出了关于TMB-H患者的治疗推荐，便于临床参考。

2024 ASCO年会的Abstract 2509这项研究，再次验证了TMB对于ICIs单药疗效的预测价值，其对于TMB检测阈值的探讨说明FDA批准的TMB检测方法和阈值定义仍较可靠。TMB的疗效预测价值体现在免疫单药治疗，对于临床多用的免疫联合治疗疗效价值有限，因此未来仍建议进行生物标志物组合检测的研究或应用。