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2023年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会于10月20日-10月24日在西班牙马德里如期举办，作为全球肿瘤免疫治疗领域权威的学术交流盛会，展示了当前免疫治疗的国际前沿研究成果。
在本次ESMO大会中，由中国人民解放军总医院胡毅教授牵头的替雷利珠单抗联合西达本胺在不可切除Ⅲ期非小细胞肺癌（NSCLC）进行巩固治疗的Ⅱ期临床研究以壁报（poster）形式公布了初步分析结果，展示了替雷利珠单抗联合西达本胺这一创新治疗模式在局部晚期NSCLC巩固治疗的疗效和安全性。
为此，中国医学论坛报特邀胡毅教授对这项研究进行分享和点评。
肺癌是全球及中国发病率和死亡率较高的恶性肿瘤[1]。在所有肺癌患者中，NSCLC大约占80-85%，约70%的NSCLC患者在就诊时已为不适合接受根治性手术的局部晚期或转移性肺癌，其中不可切除的局部晚期NSCLC预后较差，5年总生存（OS）率仅为15-32%[2,3]。
2021年ASCO大会PACIFIC研究结果显示，PD-L1抑制剂在同步放化疗后的巩固治疗进一步提高了不可切除Ⅲ期NSCLC患者的无进展生存期（PFS）和总生存时间（5年PFS率：33.1% vs 19.0%, HR 0.55(0.45-0.68)；5年OS率：42.9% vs 33.4%，HR 0.72（0.59-0.89））[4]，免疫单药巩固治疗目前成为不可切除Ⅲ期NSCLC患者同步放化疗后的标准治疗，但仍存在未被满足的临床需求，例如患者生存能否进一步提升？同步放化疗后能否通过免疫联合模式的巩固治疗进一步延长PFS和OS均值得探索。
既往研究表明，表观遗传学改变导致主要组织相容性复合物1类分子（MHC1）或其组成部分β2-微球蛋白（β2M）的下调是肿瘤逃脱T细胞杀伤的重要机制[5,6]。而组蛋白去乙酰化酶（HDAC）调节组蛋白乙酰化水平，是表观遗传调控重要的作用机理。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）不仅通过抑制HDAC，产生针对信号传递通路基因表达的改变（即表观遗产改变）诱导肿瘤细胞凋亡[7]，还可通过诱导和激活NK细胞和细胞毒性T细胞介导的细胞免疫，发挥免疫调节作用[8]。
临床前研究显示，在肾细胞癌和肺癌小鼠模型中，可见PD-1抑制剂联合HDACi相比单药方案治疗疗效更好、生存期延长[9]。
替雷利珠单抗（Tislelizumab），作为Fc段经过创新改造的PD-1抑制剂，其创新的结构优势避免了巨噬细胞FcγR1与单抗Fc段的结合，从而避免发挥ADCP效应，更大程度地减少了T细胞的消耗，有效杀伤肿瘤细胞。而基于HDACi对全身免疫的调节作用机制，本研究旨在探索替雷利珠单抗联合组蛋白选择性去乙酰化酶抑制剂（HDAC 1、2、3、10亚型）-西达本胺用于不可切除局部晚期NSCLC巩固治疗的有效性和安全性。
本研究为一项前瞻性、Ⅱ期临床研究，纳入接受≥2周期同步放化疗后未进展的Ⅲ期NSCLC患者。
满足入选标准的受试者在接受同步放化疗后，接受替雷利珠单抗联合西达本胺巩固治疗方案，直至不可耐受的毒性、疾病进展（以先发生者为准 ），最长不超过12个月。
主要终点指标为安全性，次要终点指标为6个月PFS率、12个月PFS率、OS、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）等。
共入组14例受试者，中位年龄为64.2岁（范围：53-70岁），所有受试者均为男性，85.7%的受试者具有吸烟史，57.2%为PD-L1阳性（PD-L1≥ 1%）受试者。
表1.受试者基线特征
共14例安全性可评估受试者，任意级别的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为78.6%（11/14），其中，21.4%（3/14）的受试者发生了≥3级TRAEs。
截至2023年9月11日，中位随访时间为18.6个月。
ORR
共14例可评估受试者ORR为42.0%(95%CI：18.0%-71.0%),DCR为100%。
表2.肿瘤缓解（N=14）
图1.治疗持续时间
PFS
在可评估受试者中,中位PFS为26.0个月(95%CI：4.0个月-NA)，6个月和12个月PFS率分别为71.4%(95%CI：40.6%-88.2%)和64.2%(95%CI：34.3%-83.3%)。
截至2023年9月11日，14.3%（2/14）的受试者仍在继续接受治疗，50%（7/14）的受试者发生了疾病进展。
图2.PFS KM曲线分析
作为创新的巩固治疗模式，替雷利珠单抗联合西达本胺用于不可切除局部晚期NSCLC巩固治疗显示出较好的抗肿瘤活性和安全性。
胡毅 教授
解放军总医院肿瘤医学部主任
解放军总医院呼吸肿瘤及内镜介入科主任
解放军总医院临床试验药理基地肿瘤专业组负责人
主任医师、教授、博士生导师
美国华盛顿大学访问学者
中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专业委员会 主任委员
北京癌症防治学会 副理事长
北京癌症防治学会免疫治疗工作委员会 主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
世界内镜协会呼吸内镜协会 常务委员
国家自然科学基金委员会评审专家
JCO中文版肺癌专刊 执行主编
Ⅲ期NSCLC是一组异质性较强的疾病，对于可切除的Ⅲ期NSCLC，推荐首选根治性手术治疗，对于不可切除Ⅲ期NSCLC，在肿瘤免疫治疗出现之前优先推荐根治性放化疗。荟萃分析提示，同步放化疗相比序贯放化疗在OS、PFS和肿瘤局部控制方面患者获益更多[10]。
近年来中国的肿瘤免疫治疗发展迅速，免疫治疗已在很大程度上改变了NSCLC的治疗格局。其中在Ⅲ期NSCLC中，PACIFIC和GEMSTONE-301研究等证实，不可切除局部晚期NSCLC同步放化疗后免疫治疗相比安慰剂可显著改善的PFS和OS情况(5年OS率：42.9% vs 33.4%，HR 0.72（0.59-0.89）；5年PFS率：33.1% vs 19.0%，HR 0.55(0.45-0.68)）[4]。这部分患者在放化疗结束后不再被动等待，而是接受免疫单药治疗延缓疾病的进展，延长总生存。虽然免疫单药巩固治疗是不可切除Ⅲ期NSCLC的标准治疗，但大部分患者仍然会发生疾病进展。本研究采用了创新的给药方案设计，纳入了Ⅲ期不同分期不可切除患者，采用替雷利珠单抗和西达本胺联合巩固治疗。在可评估的14例受试者中，接受免疫联合治疗ORR达到了42.8%（95%CI: 18.0%-71.0%），经过18.6个月的随访后，6个月PFS率和12个月PFS率分别为71.4%(95%CI：40.6%-88.2%)和64.2%(95%CI：34.3%-83.3%)。
参考PACIFIC和GEMSTONE-301大型临床研究，结果显示，不可切除Ⅲ期NSCLC同步放化疗后，免疫单药巩固治疗1年PFS率分别为55.7%和49.7%[11,12]，考虑到本研究样本量较少，且不能进行研究间直接对比，但是从有效性的绝对数值来看，本研究显示出替雷利珠单抗联合西达本胺治疗表现出较好的疗效。在安全性方面，替雷利珠单抗联合西达本胺巩固治疗，任意级别的TRAEs发生率为78.6%，3级以上TRAEs发生率为21.4%，在治疗过程中安全可控。
本研究替雷利珠单抗联合西达本胺用于不可切除Ⅲ期NSCLC表现出强劲的疗效和可控的安全性，为局部晚期NSCLC患者巩固治疗提供了更多的治疗方案选择。该研究较好的疗效和安全性数据，主要与替雷利珠单抗创新的结构改造和与西达本胺联合应用的协同作用分不开。替雷利珠单抗是百济自主研发的PD-1抑制剂，其结构与同类药物相比有独特之处，替雷利珠单抗的Fc段经过改造，去除了与FcγR1结合的能力，不但消除了抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP效应），还可以在肿瘤中发挥更优的T细胞激活效应。
近年来选择性HDACi通过免疫调控活性发挥抗肿瘤作用的研究取得了较大进展，HDACi通过多种机制，包括增强细胞毒性T细胞和NK细胞的活性，诱导M1型巨噬细胞极化，抑制MDSCs的细胞调节功能激发固有免疫和适应性免疫反应，增加T细胞的抗肿瘤活性[13]，进而与免疫治疗联合应用发挥协同作用。
本研究将继续随访接受联合治疗的受试者的有效性和安全性。由于本研究样本量较少，还存在一定的局限性，未来期待更大样本量的研究进行结果的验证。
参考文献
[1] GLOBOCAN 2020.
[2] Yonn SM, et al. World J Clin Oncol.2017.
[3] Bradley JD, et al. J Clin Oncol.2020.
[4]Faivre-FinnC,et al. Journal of Thoracic Oncology.2020.
[5] Horvath L,et al.Mol Cancer.2020.
[6] Perrier A,et al.Biomolecules.2020.
[7] Chidamide Label.
[8] Lu XP et al. The Successful Drug Discovery Vol. II.2016.
[9] Orillion A,et al.Clinical Cancer Research.2017.
[10] Auperin et al. J Clin Oncol. 2010.
[11]David R,Spigel,et al.2021 ASCO.
[12]Yi-Long W,et al.2021 ESMO.
[13] Yeon M,et al.Frontiers in Cell and Developmental Biology.2020(8).
注：本文由解放军总医院肿瘤医学部胡毅教授审校
本材料目的在于传递医药前沿信息、研究进展和科学信息交流，非广告用途，亦不构成对任何药物的商业推广或对诊疗方案的推荐。本材料仅供医疗卫生专业人士参考，内容可能含有未在中国批准的临床适应证，处方请参考国家药品监督管理局批准的药品说明书。
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