作者：韦慧 秦新月

文章来源：中华神经科杂志, 2018,51(1) : 67-71

      轻型卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)复发率高，如不积极治疗可导致患者致残及死亡，但患者及部分临床医生对此疾病缺乏重视，因此应该提高患者及临床医生对该疾病的认识。荷兰学者[1]通过对2 473例轻型卒中或TIA患者随访发现，该疾病长期病死率和心血管事件发生率高。而TIA和轻型卒中急诊治疗对早期复发性脑卒中的影响研究(effect of urgent treatment of transient ischaemic attack and minor stroke on early recurrent stroke，EXPRESS study)[2]发现对于TIA或者轻型卒中，早期启动现有的治疗方案可以减少80%早期复发性卒中的风险，这暗示我们应该提高公众对轻型卒中的教育和认识并完善相关医疗服务。因此，我们通过对轻型卒中的定义、治疗及影响预后的相关因素进行分析总结，旨在提高患者及医务工作者对轻型卒中的认识和重视。

一、轻型卒中的概念

      不同研究中对轻型卒中的定义有各自不同的判定，标准尚不统一。在各类标准中，轻型卒中的主要特点包括症状轻微和非致残性，不同的研究将NIHSS评分≤3分或≤5分作为研究对象的纳入标准[3,4,5,6]。2016年《高危非致残性缺血性脑血管事件诊疗指南》[6]提出，轻型卒中的定义为NIHSS评分≤3分或≤5分，或改良Rankin量表评分≤3分。然而单纯使用NIHSS评分来定义轻型卒中具有一定局限性，使用影像学的方法进行定义可以更好地反映患者的预后[7]。但如采用影像学方法定义轻型卒中并进行最佳的溶栓治疗决策，可能会延误溶栓治疗时间，特别是对于那些权衡治疗风险与可能获益存在困难、症状更轻微且被判定为非致残性缺血性卒中的患者。

二、是否需要溶栓治疗

      由于轻型卒中定义的判定标准尚不统一，因此在对患者进行治疗时，无法进行明确的决策并选择最佳的治疗方案。既往的相关研究对于轻型卒中患者是否适宜采用溶栓治疗仍存在很多争议。

(一)不溶栓治疗结局

      越来越多的研究结果提示，不溶栓治疗的患者极易出现预后不良且复发率高。多项研究结果表明，约1/3未经溶栓治疗的轻型卒中患者在发病90 d内不能独立生活或者死亡，这就导致很多研究者对最初不给予溶栓治疗的决定提出了质疑[8,9]。研究提示，给予轻型卒中患者积极评估和有效治疗可以减少其住院时间、住院费用以及6个月后的残疾率[10]。

(二)溶栓治疗结局

      多项研究结果表明，静脉溶栓对于轻型卒中患者是安全的，可改善其预后[11,12,13]。2015年，Romano等[13]针对"跟着指南走"项目的一项回顾性研究，对5 910例轻型卒中(基线NIHSS评分≤5分)患者溶栓治疗的安全性进行评价，发现溶栓治疗后患者相关并发症的风险较低，症状性颅内出血的发生率为1.8%，危及生命或重度全身性出血发生率为0.2%，其他严重并发症发生率为1.8%，不明原因性并发症发生率为2.4%；其中，在不同时间窗采取溶栓治疗(0～3 h和3～4.5 h)患者并发症的发生率差异无统计学意义，但后者的不明原因性并发症发生率显著升高。Yang等[14]对分别采用0.6 mg/kg与0.9 mg/kg重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)进行溶栓治疗的轻型卒中患者进行比较，发现两者具有相似的疗效和安全性，但小剂量rt-PA成本更低。

      既往指南不推荐对轻型卒中和快速缓解的卒中患者给予溶栓治疗，然而随后越来越多的研究证据开始支持溶栓。美国心脏和卒中协会(AHA/ASA)2013年颁布的急性缺血性卒中指南推荐：轻型卒中和缓解卒中也应该考虑静脉溶栓[15]。急性缺血性卒中静脉rt-PA溶栓治疗的纳入和排除标准的科学依据(AHA/ASA 2016年科学声明)对轻型卒中患者做出以下推荐[16]：对于具有致残性卒中症状的轻型患者，有必要在缺血性卒中发病3 h内进行静脉rt-PA溶栓治疗。不应该将这些患者排除在静脉rt-PA治疗之外，其临床效益已得到证实(1级推荐，A级证据)。对于症状更轻微而且被判定为非致残性的缺血性卒中患者，在发病3 h内可考虑进行静脉rt-PA治疗。然而，应权衡治疗风险与可能获益，并且需要进一步明确其风险效益比(11b级推荐，C级证据)。2017年急性缺血性卒中静脉溶栓中国卒中学会科学声明[17]则指出：对于轻型致残性急性缺血性卒中患者，建议发病3 h内静脉rt-PA治疗(Ⅰ类推荐，A级证据);对于轻型非致残性急性缺血性卒中患者，发病3 h内可选择静脉rt-PA治疗(Ⅱb类推荐，C级证据);对于轻型卒中患者应用静脉rt-PA溶栓治疗的研究较少，获益程度尚不确定，可能主要取决于有无致残性功能缺损(Ⅱb类推荐，C级证据)。这两项声明一致认为，rt-PA对于轻型卒中这一群体来说是必要的，特别是对于那些具有致残症状的轻型卒中患者；然而，治疗非致残性轻型卒中的治疗意见目前仍未确定。

      目前的指南对轻型卒中的治疗有着非常重要的指导作用，然而也面临以下问题。其一，预测哪些轻型卒中患者将会出现长期致残并不像重度卒中患者那样简单，且对于在发病时被判定为无潜在致残可能的轻型卒中患者，尚无有关rt-PA疗效的数据。医生对被判断为非致残性轻型卒中的患者使用rt-PA治疗的临床实践存在巨大差异，这进一步反映了这种不确定性。spotrias网络试验提示，不同卒中中心对轻型卒中患者的溶栓治疗率为2.7%～18.0%，对轻型卒中患者溶栓治疗的比例存在差异性，表明目前尚缺乏关于如何最好地治疗轻型卒中的数据[18]。其二，Leira等[19]对TOAST研究结果进行分析，发现对于轻型卒中患者(基线NIHSS评分≤6分)，基线NIHSS评分中各亚项得分和临床亚型(失语、视野缺损等)与患者的预后并无明显相关，提示单纯依据NIHSS评分或临床特征作为溶栓治疗的排除标准并不合理。其三，较少轻型卒中患者使用急诊医疗系统并收到急救医疗服务的预先通知。使得轻型卒中患者有更长的入院-治疗时间和起病-治疗时间。提高急诊医疗服务对轻型卒中干预的认识可以加快急救速度[20]。Laurencin等[21]发现在多数情况下，轻度卒中患者在交通方式、直接进入卒中单元和快速成像方面并未得到优先考虑，导致发病到溶栓的时间延长。并呼吁改善卫生系统，为所有疑似卒中患者提供紧急情况下的影像和治疗的平等机会。Chandratheva等[22]发现大约70%的患者没有正确认识到其患有TIA或轻型卒中，30%的患者延迟就医至24 h，约30%的患者在寻求治疗之前就出现了早期卒中复发。Chandratheva等[22]指出，如果没有对所有群体进行更有效的公共教育，就无法实现急性预防的全部潜力

三、急性血管内治疗

      最近一些临床试验结果提示，增加机械取栓有助于提高急性缺血性卒中患者及大动脉阻塞患者的治疗疗效，可使患者的长期功能预后得到显著改善[23]。最近AHA/ASA指南[24]建议，血管内治疗对于NIHSS评分<6分且合并大血管闭塞的患者可能是合理的。由于多数研究都排除了轻型卒中[25,26,27,28]，MR CLEAN研究[29]和EXTEND-IA研究[30]也仅纳入少许轻型卒中合并大动脉闭塞患者，所以对这类患者是否适合采用血管内治疗目前尚不确定。Messer等[31]发现，在他们的前瞻性数据库中，378例前循环轻型卒中患者中有54例(14.2%)已证实为大血管闭塞。8例(14.8%)立即用机械取栓治疗，6例(11.1%)在早期神经功能恶化后行机械取栓，其余均采用标准的溶栓治疗。2组机械取栓组之间的成功再通率相似(75%和100%)。立即取栓患者的预后良好比例(改良Rankin量表评分0～1分)较高(75%)，与迟发性机械取栓患者(33.3%)和溶栓治疗(55%)相比，两组均无症状性颅内出血。因此，需要对此类患者进行大型注册随机对照试验来进一步进行分析。

四、二级预防抗血小板治疗预后

      轻型卒中患者的溶栓问题一直是热门话题，此类患者的抗血小板治疗疗效在氯吡格雷用于高危急性非致残性脑血管事件人群研究(Clopidogrel in High risk Patients with Acute Non disabling Cerebrovascular Events，CHANCE)[5]之后已经得到肯定，且阿司匹林联合氯匹格雷治疗的获益可持续1年[32]。Pan等[33]对CHANCE的治疗时长与治疗效果和不良事件进行了时间序列分析，发现与单用阿司匹林相比，轻型卒中和TIA患者联合应用氯吡格雷＋阿司匹林后，卒中复发的风险更低。最近有研究显示这些抗血小板治疗的早期获益实际上被低估[34]。在给予阿司匹林治疗2周、4周和12周时，患者的残疾或致命性缺血性卒中复发的风险均降低约80%，使得研究者呼吁提高公众对于短暂性卒中样神经系统症状后自我给予阿司匹林的认识。中国2014年二级预防指南也提出建议：对于发病在24 h内，具有脑卒中高复发风险(ABCD2评分≥4分)的急性非心源性TIA或轻型缺血性卒中患者(NIHSS评分≤3分)，应尽早给予阿司匹林联合氯吡格雷治疗21 d(Ⅰ级推荐，A级证据)，但应严密观察出血风险。此后，阿司匹林或氯吡格雷均可作为长期二级预防的一线用药(Ⅰ级推荐，A类证据)[35]。但是轻型卒中患者的二级预防并不是人人获益的。Lin等[36]发现，对于轻型卒中和高危TIA患者，阿司匹林联合氯吡格雷对阿司匹林的优势只表现在CYP2C19非功能缺失基因携带者和糖化白蛋白含量正常者中。对于肾功能正常和轻度慢性肾病患者，氯吡格雷联合阿司匹林治疗可降低卒中的复发风险；对于中度肾功能异常者，阿司匹林联合氯吡格雷在降低卒中复发率上并没有优于阿司匹林的效果[37]。合并和不合并颅内动脉狭窄患者对氯吡格雷联合阿司匹林治疗的反应没有差别[38]。糖化白蛋白可能是预测轻型卒中/TIA患者抗血小板治疗后卒中复发的重要生物标志物[39]。

五、二级预防他汀治疗

      一项小的随机研究[40]和一项更大规模的回顾性研究[41]表明，在卒中后使用他汀类药物的患者比未使用他汀类药物的患者有更好的预后。因此，在轻型卒中或TIA患者中，他汀类药物的早期治疗可以预防短期和长期的卒中发生。

六、预后不良相关因素

      轻型卒中虽为轻型，但其预后问题也应引起重视。轻型卒中的恶化原因多种多样，包括随访期间出现复发性卒中、初始轻型卒中的神经功能恶化或者NIHSS无法适当评估的功能缺损导致的意外残疾。因此，有必要对轻型卒中患者预后的评估及预后不良的相关因素进行总结。

      TIA registry.org研究(One-Year Risk of Stroke after Transient Ischemic Attack or Minor Stroke)[42]共纳入4 000多例患者，病例均为来自全球大型医疗机构的TIA/轻型卒中患者。这项研究有几个重要的发现：(1)影像学发现多发脑梗死患者，其复发率是未发现梗死患者的2.16倍。(2)ABCD2评分界值在6分以上患者的复发率是0分或3分以下患者的2.2倍。(3)TOAST分型为大动脉粥样硬化型(合并大动脉狭窄)的患者，复发率是不明原因卒中患者的2.01倍。提示多发脑梗死、ABCD2评分>6分和大动脉粥样硬化型是高危非致残性脑血管病患者"高危"的重要特征，同时验证了中国《高危非致残性缺血性脑血管事件诊疗指南》[6]中的高危标准。以下危险因素：年龄[8,43]、女性[8,43]、持续性或阵发性心房颤动或扑动[44]、糖尿病[43,44,45,46]、高血压[44,46]、心脏失代偿[46]、急性感染[46]、冠状动脉粥样硬化性心脏病[44]和既往卒中[44]成为TIA或轻型脑卒中患者的预后不良因素；临床表现为吞咽困难[47]、语言缺陷[48,49]、远端肢体无力[49]、步态障碍[49]的轻型卒中与预后不良有关。轻型卒中患者短期预后的因素研究(factors for short-term outcomes in patients with a minor stroke: results from China National Stroke Registry)[44]是一项全国性的前瞻性登记，多变量模型确定高血压、糖尿病、心房颤动、冠状动脉粥样硬化性心脏病和既往卒中是卒中复发的独立预测因子。年龄、糖尿病、心房颤动、既往卒中和症状出现至入院时间24 h内是卒中残疾的独立预测因子。所有导致死亡的独立预测因子为年龄、心房颤动和冠状动脉粥样硬化性心脏病。

      Yaghi等[50]发现等级NIHSS评分和中值DWI病灶体积之间存在联系。忽视、语言障碍和视野损害的临床表现与病灶体积有着更加明显的联系。颅内或颅外血管闭塞性病变的轻型卒中患者预后不良，后循环轻型卒中比前循环轻型卒中3个月后更易出现残疾。特别是后循环轻型卒中患者存在椎基底动脉大血管病变，其致残风险大大增加。因此，应积极给予MRA或CT血管造影、DSA检查来对血管进行评估，以便给予及时治疗[51]。Pan等[52]的研究表明，存在多发梗死合并颅内动脉狭窄的轻型卒中或TIA患者，与既往无梗死或颅内动脉狭窄、颅内动脉狭窄合并单梗死及单梗死无颅内动脉狭窄的患者相比，90 d内再出现缺血性卒中的风险更高。Asdaghi等[53]研究发现，在高风险TIA和轻型卒中患者中，弥散加权成像灌注不匹配可作为脑梗死的面积扩大和临床恶化的预测因子。Olivot等[54]评估了核磁共振成像异常(以低灌注强度比作评估)的严重程度与脑梗死的进展和临床结果，发现低灌注强度比可以预测侧支循环的速度及梗死的进展速度和临床结果。van den Wijngaard等[55]研究表明，全脑CT灌注成像可用于判定TIA或轻型卒中患者在3个月后的致残风险。相关研究结果提示，影像辅助临床评分比单独临床评分更能准确地预测轻型卒中或TIA患者的卒中复发率[56,57]。Yaghi等[58]发现在轻型卒中患者中，血管成像和神经影像学参数与复发性脑血管事件有关。Wardlaw等[59]发现对于TIA或轻型卒中患者，磁共振弥散加权成像对二级卒中预防无成本效益，症状出现1周后使用血敏感序列、MRI对患者最有帮助。ABCD2评分并不能有效帮助非卒中专家对患者进行分流。快速专家评估、CT脑扫描和鉴别严重卒中的病因是最经济有效的卒中预防策略。

      除以上因素外，血液中某些分子标志物也与轻型卒中的预后相关，如：20 -羟二十碳四烯酸[60]、超敏C-反应蛋白(hypersensitive C reactive protein)[61]，可溶性CD40配体[62]，脂蛋白相关磷脂酶A2[63]。

七、目前对轻型卒中溶栓治疗进行的研究

      目前正在进行的PRISM研究[64]比较了rt-PA和阿司匹林治疗发病3 h内的轻型卒中患者的安全性和有效性。TEMPO-2研究[65]比较了低剂量替奈普酶和抗血小板治疗在发病12 h内轻型卒中患者的有效性和安全性。这两项研究将对轻型卒中的治疗提供更多的临床证据，结果值得期待。

八、总结和展望

      我们通过对急性期轻型卒中的治疗、二级预防、影响卒中复发和早期恶化的因素进行总结，发现在轻型卒中急性期对患者快速做出准确决策、对可控制因素给予积极治疗可以降低卒中的复发率，改善患者预后，如控制血糖、他汀、抗凝、抗血小板等二级预防可减少卒中复发。近年来，人们对轻症卒中溶栓治疗、血管内治疗、抗血小板治疗、预后相关因素的研究不断深入。但是，轻型卒中非致残患者溶栓治疗及其合并大血管闭塞患者的血管内治疗仍需要有大样本多中心临床试验为其提供高质量的循证医学证据。

^{参考文献略}