▎药明康德内容团队编辑

尽早诊断对于阿尔茨海默病的治疗非常重要，相较于有创的腰椎穿刺以及可及性较差的β-淀粉样蛋白/Tau蛋白PET检查，外周血生物标志物检测基于其无创易获取、适于疾病追踪随访等优点，有望改变当前阿尔茨海默病早期诊断滞后的现状。

近日，医学期刊Brain上发表的一项重磅研究表明，基于Tau抗体（TauJ.5H3单抗）的脑源性Tau蛋白检测或许或许是尽早发现阿尔茨海默病相关的神经退行性病变的有效手段！

阿尔茨海默病的主要病理特征包括：由聚集的淀粉样β（Aβ）肽组成的细胞外淀粉样斑块；含有异常磷酸化Tau（p-Tau）的细胞内神经纤维缠结。论文指出，临床上通常需要借助神经影像学技术（如PET/MRI）才能对阿尔茨海默病患者进行确诊，但是这些诊断手段通常可及性较差。

基于美国国家衰老研究所、阿尔茨海默病协会发布的阿尔茨海默病最新诊断框架，通过脑内的Aβ沉积和Tau蛋白异常及形成的神经纤维缠结即可诊断阿尔茨海默病。基于此，相关结果表明，血浆Aβ42和Aβ40的比值（Aβ42/Aβ40）、血浆p-Tau蛋白（包括p-Tau181、p-Tau217和p-Tau231）或许可以作为轻度认知障碍和阿尔茨海默病的潜在诊断标志物。

然而，尽管血液标志物Aβ以及p-Tau等在检测和鉴别阿尔茨海默病方面表现出可观的诊断性能，但是越来越多的研究表明，神经退行性病变标志物（如神经丝轻链蛋白）或许并非阿尔茨海默病的特异性标志物。此外，血浆Tau蛋白与脑脊液Tau蛋白也并非高度同源，近4/5血浆Tau蛋白或许同样可来源于外周组织。

当前研究团队研发出了一种可以高度灵敏性、选择性结合脑源性Tau蛋白的Tau抗体（TauJ.5H3单抗），并在5个独立队列（共包含609例受试者）中对TauJ.5H3单抗的血液检测效能进行了验证。

配对样本的分析结果显示，基于新型检测技术的血清脑源性Tau蛋白水平与脑脊液Tau蛋白水平显著相关（相关系数为0.85，P<0.0001）。此外，基于新型检测技术的血清脑源性Tau蛋白水平显示出与脑脊液总Tau蛋白水平、脑脊液脑源性Tau蛋白水平相当的诊断性能，可将标志物阳性的阿尔茨海默病受试者与标志物阴性的对照受试者区分开。

进一步分析显示，基于新型检测技术的血清脑源性Tau蛋白水平检测可准确区分尸检证实的阿尔茨海默病与其他神经退行性疾病（曲线下面积为86.4%），而神经丝轻链蛋白则不具备该诊断效能（曲线下面积为54.3%）。基于新型检测技术的血清脑源性Tau蛋白水平（相关系数为0.52~0.67，P=0.003）与整体和局部淀粉样斑块及神经纤维缠结计数有关；而神经丝轻链蛋白（相关系数为-0.14~0.17，P=0.501）与整体和局部淀粉样斑块及神经纤维缠结计数无关。

研究人员在两个记忆临床队列中进一步验证了上述这些结果。具体而言，基于新型检测技术的血清脑源性Tau蛋白可以将阿尔茨海默病与其他一系列神经退行性疾病（包括额颞叶变性、非典型帕金森疾病）区分开来（曲线下面积高达99.6%）。值得注意的是，血清脑源性Tau蛋白与神经丝轻链蛋白之间的相关性仅在阿尔茨海默病中存在，而在其他神经退行性疾病中则并不存在相关性。

当前这项研究的结果表明，血清脑源性Tau蛋白是一种有效的、新型血液标志物，其表现优于血浆总Tau蛋白。此外，与神经丝轻链蛋白不同，血清脑源性Tau蛋白对阿尔茨海默病型神经退行性病变表现出特异性。研究人员强调，未来血清脑源性Tau蛋白或将有助于评估阿尔茨海默病相关的神经退行性病程，并用于临床和研究目的。

总体而言，在当前这项研究中，研究人员通过改进免疫分析方法，从而使其选择性地检测血液中脑源性的Tau蛋白亚型。在这种新型检测方法下，血浆标志物水平与脑脊液标志物水平呈现较强的相关性，且利用该检测方法能将阿尔茨海默病与其他神经退行性疾病较好的区分开来。

来源：医学新视点