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本文由首都医科大学附属北京天坛医院神经病学在读硕士何明月与大家分享于2020年3月2日在线发表于Stroke上的“Statins and Risk of Intracerebral Hemorrhage in Individuals With a History of Stroke”一文。
研究背景
一些研究包括SPARCL试验和HPS试验发现，他汀类药物会增加存在既往卒中病史的患者发生脑出血的风险，特别是既往有脑出血病史的患者。然而，随后的某些观察性研究结果却与之相悖，对此提出了质疑。因此，目前的临床指南指出，限制既往卒中患者使用他汀的证据是不充分的。但是临床工作中仍不推荐对脑出血患者给予他汀类药物，除非存在缺血性事件二级预防的明确适应证。
既往的研究存在一定的局限性，包括样本量不足、选择的目标人群推广性差、未考虑停药和重启他汀的情况、未设置可比的对照组、未考虑到合并用药、未考虑首次卒中类型、以及没有评估他汀类药物和脑出血的关联性是否随时间而变化等。
而本研究是一项基于人群、倾向得分匹配（Propensity Score Matched, PSM）的队列研究，是首个使用足够的随访时长和样本量，来评估存在卒中病史的患者他汀相关脑出血风险的研究。
研究方法
作者团队应用丹麦全国性注册信息进行了倾向得分匹配的队列研究。纳入人群包括所有50岁以上，自1980年以来一直生活在丹麦，且至2002年1月1日为止仍存活，并在2002年至2016年间首次诊断卒中（卒中，N=140584；脑出血，N=2728；缺血性卒中，N=52964）后启动他汀类药物治疗的所有患者。在接下来长达10年的随访中，这些患者与1:5倾向得分匹配的未使用他汀类药物者进行比较，且两组患者具有相同的首次卒中类型。组间差异通过调整后的脑出血风险比（aHRs）来衡量。
研究结果
该研究共纳入55692名首次诊断卒中后启动他汀类药物治疗的患者（4.9%脑出血，95.1%缺血性卒中）（表1）。
对于首次诊断脑出血的患者，使用他汀类药物的患者中有118例新发脑出血（4.0%），发生率低于未使用他汀的患者（5.7%发生了脑出血, aHR 0.90, 95%CI 0.72-1.12）。而且，从model 1到model 5，在逐渐调整了抗栓药、降压药等因素后，aHR是逐渐增加的。而对于首次诊断缺血性卒中的患者，使用他汀类药物的患者中有319例新发脑出血（0.6%），发生率同样低于未使用他汀类药物的患者（0.9%新发脑出血, aHR 0.53, 95%CI 0.45-0.62）。但是从model 1到model 5，aHR没有明显变化（表2）。
对于首次诊断脑出血的患者，在长达10年的随访中，使用他汀类药物的患者和未使用者具有相似的脑出血再发风险。而对于首次诊断缺血性卒中的患者，使用他汀类药物的患者发生脑出血的风险低于未使用者（42% vs 66%）（图1）。
研究结论
此项大型研究结果表明，对于首次诊断卒中的患者，启动他汀类药物治疗并未增加随后的脑出血风险。事实上，对于首次诊断缺血性卒中的患者，启动他汀类药物治疗后的脑出血风险降低了一半，且自启动治疗起，上述发现始终如一，并不能被其他合并用药、疗效随时间的削弱等因素所解释。
本研究的亮点哪些？
① 这是一项大样本量、基于人群的研究，且有长达10年的完整随访。
② 该研究的基线信息收集的比较全面，包括既往合并疾病，以及既往口服降压药物、抗栓药物等信息，并在后文中建立了5个模型，分别对抗栓药、降压药、NSAIDS、全身应用糖皮质激素等因素进行了校正，这是很多先前研究所没有做到的。
该研究的局限性有哪些？
① 我们发现在使用他汀类药物的患者和未使用的患者中，两组基线信息并不平衡。比如，使用他汀类药物的患者中，房颤、COPD、肿瘤等疾病的患病率低于未使用他汀类药物的患者，且在使用了他汀类药物的患者中，同时使用抗栓药、降压药的比例也同样高于未使用者。这种基线的不平衡会部分影响最后的研究结果，这也可能是作者做了校正模型的原因之一。
② 这项队列研究虽然样本量大，也做了倾向性匹配和校正模型，但其质量仍低于RCT研究。因为倾向性匹配只能对已知的变量进行校正，而很多未知混杂因素比如首次卒中的严重程度、APOE基因多态性等仍然无法得到校正。
③ 基于先前的研究，他汀类药物与不同部位脑出血的风险是不同的，而该研究并未对首诊脑出血和缺血性卒中的位置和病因加以分类。
什么是倾向性评分匹配（Propensity score-matched, PSM）？
产生背景：我们都知道RCT研究被称为临床研究的“金标准”，是因为RCT研究中试验组和对照组可通过“随机分配”的方法平衡混杂因素。但是该研究为队列研究，无法像RCT研究那样进行随机分组，因此除了暴露和非暴露因素外，两组间还存在很多混杂因素。
而倾向性评分则是用来校正组间基线资料的不均衡和不可比。倾向性评分匹配（PSM）是倾向性评分应用的一个方面，通常以分组变量为因变量，以可能影响结果的混杂因素为协变量构成logistics回归模型，求出倾向性评分，再加以匹配。除了PSM外，倾向性评分还包括倾向性评分分层法、倾向性评分回归调整法和倾向性评分加权法。
为什么队列研究中较少使用PSM？
PSM一般用于病例对照研究中，而队列研究中使用较少。主要原因是在队列研究中，暴露组和非暴露组的分组不受人为控制而天然形成良好的对照，而使用PSM则会造成有选择性地筛选人群，因此会造成选择偏倚。
为什么作者在PSM后又建立了回归模型？
正如Q1中所述，Table 1显示，与未使用他汀类药物的患者相比，使用他汀类药物的患者更健康，同时降压药等药物的使用比例也更高，根据经验推断，这组人群的脑出血发生率可能更低。而该研究的确得出，首诊缺血性卒中的患者中，使用他汀类药物的患者发生脑出血的风险更低，这些基线因素会影响结局的可靠性。正是由于基线因素的不平衡，所以作者又建立了校正模型Model 1-5，将这些重要的、会影响结局的危险因素分别进行了校正。
来源：SVN俱乐部
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