约85%的新诊断晚期卵巢癌患者一线含铂化疗后可能会复发，而PARP抑制剂被推荐作为维持治疗以延长患者获益。Ⅲ期FLAMES试验旨在探索新型高效PARP抑制剂Senaparib作为一线维持治疗在中国新诊断晚期卵巢癌患者中的疗效和安全性，试验结果显示Senaparib较安慰剂显著改善了患者PFS获益（1年PFS率：72%vs54%；2年PFS率：63%vs31%），且无论生物标志物状态如何，Senaparib均可使卵巢癌患者疾病进展或死亡风险大大降低。Senaparib展现出的疗效优势和安全性数据支持将其作为晚期卵巢癌全人群一线维持治疗的新选择，有望惠及中国卵巢癌患者。

由复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授和中山大学肿瘤防治中心刘继红教授共同牵头开展了一项Ⅲ期FLAMES临床试验，旨在探索新型高效PARP抑制剂Senaparib作为一线维持治疗在中国新诊断晚期卵巢癌患者中的疗效和安全性。该试验曾入选2023年ESMO会议的LBA，全文于2024年5月15日在Nature Medicine发表。

据2020年数据统计，卵巢癌占全球女性癌症相关死亡人数的5%左右（超20万人），其中约55%患者在诊断时已出现远处转移。新诊断晚期卵巢癌的标准治疗是减瘤手术和铂类化疗，但大多数患者仍会在3年内复发，因此如何在不恶化生活质量的情况下选择最佳维持治疗方案来延长缓解和延迟复发显得至关重要。

PARP抑制剂的引入使卵巢癌的治疗模式发生了巨大转变，尼拉帕利是唯一被批准可用于广泛的、未经分子选择的晚期卵巢癌患者维持治疗的PARP抑制剂，在BRCA1/2突变亚组、无BRCA1/2突变的同源重组修复缺陷（HRD）或同源重组修复正常（HRP）的亚组中获得了一致的结果。Senaparib是一种强效PARP抑制剂，在临床前试验中显示出强大的抗肿瘤活性，体内效力约为奥拉帕利的20倍，且发生脱靶不良反应的可能性更低，具有耐受性良好、安全性改善、治疗窗宽等特征。本项Ⅲ期FLAMES试验旨在对比Senaparib与安慰剂作为中国铂类化疗有效的晚期卵巢癌患者一线维持治疗的疗效和安全性，本次分享了该试验期中分析的结果。

FLAMES是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，研究纳入中国41家研究中心年龄≥18岁、ECOG PS评分为0~1、既往完成6~9个周期的一线铂类化疗、晚期（FlGO分期为Ⅲ~Ⅳ期）、高级别浆液性或子宫内膜样癌或其他组织学类型的上皮性卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌患者为研究对象，以2∶1的比例随机分为Senaparib组和安慰剂组，两组患者在最后一剂铂类化疗后8周内接受阿匹林联合Senaparib（100 mg）或安慰剂维持治疗。

主要终点是盲态独立中心（BICR）评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括研究者（INV）评估的PFS、无化疗间期、至第一次后续治疗或死亡的时间、至停止治疗或死亡的时间以及健康相关的生活质量，其他次要终点包括二次无进展生存（PFS2）期和总生存（OS）期。

患者特征

研究纳入符合条件的患者702例，其中404例被随机分配到两个治疗组，Senaparib组患者271例，安慰剂组患者133例，最终404例患者纳入意向治疗分析（ITT）人群，403例患者纳入安全性分析人群。

数据截止时，Senaparib组的197例（73%）和安慰剂组的116例（87%）患者已停止治疗，主要原因包括疾病进展（31%对61%）、完成2年治疗（25%对17%）、患者决定退出（10%对8%）、不良事件（4%对0%）和其他（3%对2%），中位治疗持续时间分别为18.7个月（lQR，7.8-23.9）和11.4个月（IQR，5.6-19.6）。

患者的中位年龄为55.0岁（lQR，49.5-61.0），70%患者FlGO分期为Ⅲ期，所有患者均为高级别浆液性卵巢癌，88%患者在含铂一线化疗中达到完全缓解（CR）。161例（40%）患者存在同源重组修复缺陷（HRD），61例（15%）患者同源重组修复正常（HRP），182例（45%）患者同源重组状态未确定。

疗效

ITT人群的中位随访时间为22.3个月（lQR，19.4-25.6），数据截止时Senaparib组和安慰剂组分别有88例（33%）和82例（62%）患者发生PFS事件，两组BlCR评估的中位PFS分别为未达到（NR）和13.6个月（95%CI：10.9-16.6）（HR，0.43），1年PFS率分别为72%和54%，2年PFS率分别为63%和31%（图1）。

图1.  Senaparib组和安慰剂组的PFS

在BRCA突变（BRCAmut）或BRCA野生型（BRCAwt）患者、接受或未接受过新辅助化疗的患者、铂类化后达到部分缓解（PR）或完全缓解（CR）的患者、减瘤术后有残留病变或无残留病变的患者等亚组中，Senaparib相对于安慰剂的PFS获益与总体人群一致。在BRCAmut患者中，Senaparib组和安慰剂组的中位PFS分别为NR和15.6个月（95%CI：11.0-21.4）（HR，0.43）；在BRCAwt患者中，Senaparib组和安慰剂组的中位PFS分别为NR和12.9个月（95%CI：8.3-16.6）（HR，0.43）。

根据同源重组状态进行的预设探索性分析，各亚组的PFS结果与总体人群一致。在存在HRD的患者中，Senaparib组和安慰剂组的中位PFS分别为NR和15.7个月（95%CI：11.0-21.3）（HR，0.36）；在存在HRD BRCAmut患者中，Senaparib组和安慰剂组的中位PFS分别为NR和15.7个月（95%CI：11.6-NR）（HR，0.4）；在存在HRD且无BRCAmut的患者中，Senaparib组和安慰剂组的中位PFS分别为NR和12.9个月（95%CI：8.3-21.3）（HR，0.30）；在HRP患者中，Senaparib组和安慰剂组的中位PFS分别为27.1个月（95%CI：8.4-NR）和19.5个月（95%CI：7.8-NR）（HR，0.74）；在同源重组状态未确定的患者中，Senaparib组和安慰剂组的中位PFS分别为NR和16.6个月（95%CI：11.0-21.4）（HR，0.36）。INV评估的中位PFS与BlCR评估的一致，Senaparib组和安慰剂组的中位PFS分别为NR和11.1个月（95%CI：9.4-15.5）（HR，0.43）。

安全性

Senaparib组和安慰剂组分别有269例（100%）和130例（98%）患者发生了任何级别的治疗期间不良事件（TEAE），179例（66%）和27例（20%）患者发生≥3级TEAE，75例（28%）和5例（4%）发生严重不良事件（SAE）。

在任何级别的TEAE中，Senaparib组最常见的是贫血（81%）、中性粒细胞减少（76%）、白细胞减少（75%）和血小板减少（70%），安慰剂组最常见的是中性粒细胞减少（32%）、白细胞减少（29%）、高甘油三酯血症（26%）和转氨酶升高（26%）。在≥3级TEAE中，Senaparib组最常见的是贫血29%）、血小板减少（27%）、中性粒细胞减少（25%）和白细胞减少（12%），安慰剂组最常见的是高甘油三酯血症（4%）、体重增加（3%）和中性粒细胞减少（2%）。

Senaparib组和安慰剂组分别有171例（63%）和8例（6%）患者因AE降低剂量，12例（4%）和0例患者因AE终止治疗。

FLAMES试验的期中分析结果显示，对一线铂类化疗后达到缓解的晚期卵巢癌患者中，与安慰剂相比，Senaparib显著延长了患者中位PFS，并在BRCA突变和根据同源重组状态定义的亚组人群中观察到相似的PFS获益。Senaparib展现出的疗效优势和安全性数据支持将其作为晚期卵巢癌全人群一线维持治疗的新选择，同时Senaparib的新药上市申请已于2023年获NMPA受理，更有望惠及中国卵巢癌患者。

吴小华 教授

复旦大学附属肿瘤医院

主任医师、教授、博士生导师

复旦大学附属肿瘤医院妇瘤科主任、妇科肿瘤多学科综合治疗团队首席专家

中国抗癌协会整合妇科肿瘤委员会 执行主任

中国抗癌协会卵巢癌专委会 主任委员

中国初级卫生保健基金会妇科专委会 主任委员

上海市抗癌协会（CACA）常务理事

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

中国抗癌协会妇科肿瘤专委会 前任主委

上海市抗癌协会妇科肿瘤专委会 前任主委

IGCS 国际委员会委员、亚太理事提名人

SGO 教育委员会委员、执行委员

西北大学Feinberg医学院妇产科系 客座教授

NCCN 国际审阅专家；Int. J. Gynecol Cancer, Cancer Medicine, J. Gynecol Cancer, 中华妇产科学，中华临床解剖学等杂志编委

刘继红 教授

中山大学肿瘤防治中心

妇科 教授、主任医师、博士生导师

中华医学会妇科肿瘤学分会（CSGO）第四、五届委员会 副主任委员

中国抗癌协会子宫体肿瘤专业委员会 主任委员

国家癌症中心国家肿瘤质控中心宫颈癌质控专家委员会 副主任委员

中国优生科学协会阴道镜和宫颈病理学分会（CSCCP） 副主任委员

中国医师协会妇产科医师分会常务委员

中国研究型医院学会妇科肿瘤专业委员会 副主任委员

中国放射性肠损伤研究协作组第一届委员会 执行组长

广东省医学会妇科肿瘤学分会 主任委员 兼青年委员会主任委员

广东省医学会妇产科学分会 名誉主任委员、妇科肿瘤学组组长

广东省抗癌协会妇科肿瘤专业委员会 主任委员

中国南方肿瘤临床研究协会妇科肿瘤分子诊疗专业委员会 主任委员

每一项临床研究都倾注着研究团队的心血结晶。学习过后，您是否有所收获？或有疑问想与主创团队分享？请在评论区留言，期待与您交流！

END

中国医学论坛报 黄琳琳整理