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在肿瘤治疗领域，随着异基因造血干细胞移植技术的广泛应用，相关并发症的诊治成为临床关注重点。本病例来自大连医科大学附属第一医院肾内科，聚焦一名白血病并异基因造血干细胞移植术后患者出现的蛋白尿问题。该患者两次出现蛋白尿，首次与达沙替尼用药相关，而第二次病因复杂。
患者为21岁男性。
（1）主诉：白血病2年，异基因造血干细胞移植术后1年，蛋白尿4个月，再发加重1周。
（2）现病史：患者两年前因发热确诊为Ph阳性急性淋巴细胞白血病，经诱导巩固化疗联合达沙替尼治疗，一年前行异基因造血干细胞移植，并给予FK506、MMF预防性抗移植物抗宿主病（GVHD）治疗，病情缓解后仅服用达沙替尼。四个月前，患者出现蛋白尿定量1.0 g（1087 mg/24小时），血液科医生考虑药物相关性，停用达沙替尼，蛋白尿缓解后换用芦可替尼。三周前，患者出现咽痛、流涕伴发热，体温最高38℃，自行抗感染治疗后症状缓解。一周前，蛋白尿定量飙升至14.97 g/24h。
（3）化验检查；入院查体血压150/100 mmHg，心率90-100次/分，双下肢凹陷性水肿，心肺腹查体无明显阳性体征。实验室检查肌酐95 μmol/L，基线肾功能肌酐90 μmol/。
血常规、肝功能大致正常，骨髓M蛋白检测阴性，肾活检微小病变型阴性，尿常规蛋白(++)，首次发现蛋白尿时尿蛋白(++)，潜血(+)，定量1 g/24h，EB病毒低拷贝。
心电图示窦性心动过速，胸部CT示双侧胸腔积液及心包积液，心脏超声提示三尖瓣重度关闭不全、重度肺动脉高压，左心室射血分数58%。
1、肾病综合征及肾炎综合征
2、成人Ph+急性淋巴细胞白血病(common B)CR
3、异基因造血干细胞移植术后
病因分析
（1）药物因素：查阅氟马替尼相关文献，五十多篇文献研究及三期临床试验、药品说明均未提及蛋白尿不良事件报道，仅一篇中文文献提及应用此药的慢粒患者会出现急性肾损伤（AKI）但无明确蛋白尿报道，故药物导致此次蛋白尿依据不充分。
（2）白血病肾脏浸润：浆细胞性淋巴细胞肿瘤患者肾活检可出现多种肾脏改变，但该患者骨髓象及外周血象稳定，与文献报道的肉芽肿性间质性肾炎患者血液系统病情不稳定且多在数月内死亡不同，目前依据不充分，但仍需完善病理检查。
（3）移植物抗宿主病：移植物抗宿主病肾脏损伤多发生在移植后半年到一年，肾综发生率0.4%-6%，可出现多种病理表现，电镜显示内皮细胞和足细胞损伤，与该患者病理表现有相似之处，但从诊断标准看，患者不符合移植物抗宿主病诊断，仅肾病综合征为不典型征象中较弱证据。
（4）EB病毒感染：文献显示EB病毒感染儿童患者中部分会出现肾脏损伤，肾病综合征儿童患者中50%血中EB病毒复制，且蛋白尿与病毒高载量相关，EB病毒可通过影响B细胞功能产生抗体作用于肾脏基底膜导致足突融合和蛋白尿，应用激素治疗有效。虽检索未发现明确EB病毒感染导致毛细血管内皮肾小球肾炎病例报道，但该患者有前驱上呼吸道感染症状，EB病毒高拷贝，故EB病毒感染导致肾脏损伤倾向性更强，可通过组织学EB病毒相关检查进一步明确。
基于足细胞损伤，给予患者醋酸泼尼松40 mg口服，并配合护胃补钙治疗。因考虑药物相关性不强，未要求血液科更换药物，同时建议完善病理组织学检查，尤其是EB病毒及血液系统白血病相关标志物检查。
治疗后，患者蛋白尿迅速改善，2周后从14g/天降至8g/天，1个月后转阴，血尿消失，病毒载量降低，血白蛋白恢复正常。
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专家点评
（1）病例患者为白血病并异基因造血干细胞移植术后，出现两次蛋白尿，首次与达沙替尼明确相关，停药后缓解。第二次蛋白尿病因复杂，经综合分析，虽不能完全排除药物、白血病肾脏浸润及移植物抗宿主病，但EB病毒感染导致肾脏损伤可能性大，且中等量糖皮质激素治疗有效。
（2）对于肾病综合征患者，鉴别原发与继发至关重要，详细病史问诊、溯源及肾活检病理检查是关键，尤其电镜检查对于明确某些特殊病因意义重大。
（3）随着肿瘤患者增多及新型抗肿瘤药物应用，肿瘤相关性肾病发病率上升，其发病机制多样，需临床医生提高警惕，通过充分病史及动态检验检查进行诊断。
诊断思路：
首次蛋白尿：药物关联初现：首次出现1 g左右蛋白尿，伴胸腔积液、心包积液及肺动脉高压，血液科医生凭借经验判断与达沙替尼应用有关。达沙替尼作为酪氨酸激酶抑制剂，结构与ATP相似，能抑制癌细胞生长增殖，但其不良反应包括胸腔积液、肺动脉高压及蛋白尿，机制为破坏足细胞骨架致肾小球滤过屏障损伤。该患者首次出现蛋白尿时已用药一年，且药物导致的肾脏毒性通常可逆，停药或换药后缓解。此次在血液科医生指导下加用呋塞米、比索洛尔等，蛋白尿转阴，换用伏马替尼治疗后其他指标也缓解。
二次蛋白尿：复杂病因待解：六月份患者因蛋白尿问题就诊肾科，此时血肌酐相对稳定，白蛋白降至27 g/L，血液系统稳定，EB病毒检测高拷贝数（>10³copies/mL），其他病毒学、免疫学检查无阳性发现，尿常规蛋白4+、潜血3+，24小时尿蛋白定量10-14 g。首要诊断为肾病综合征，伴有肾炎综合征，还有急性淋巴细胞白血病及异基因造血干细胞移植术后诊断。对于肾病综合征，需鉴别原发与继发，完善检查后排除常见继发因素，遂行肾活检。肾活检结果显示荧光IgA、IgM、IgG、κ和λ系膜区少量沉积，光镜下28个小球中17个球性硬化，系膜区少量嗜复红蛋白，内皮细胞弥漫增生、节段加重，肾小球内核碎裂及中性粒细胞浸润，小管片状萎缩，间质片状炎性细胞浸润，电镜下系膜区内皮下少量电子致密物沉积，上皮足突广泛融合，综合诊断为毛细血管内增生性肾小球肾炎，伴有足细胞损伤和间质性肾炎。