本期作者：曹易耕

多药耐药（对三类以上抗菌药物耐药）（MDR）革兰阴性菌（MDR-GNB）感染近年来呈逐年增加的趋势，特别是耐碳青霉烯肠杆菌科细菌（CRE）感染尤为引人关注。

血液病患者由于粒细胞缺乏及大剂量化/放疗导致黏膜炎等易发感染，特别是血流感染（BSI）常见。

血液肿瘤患者中性粒细胞缺乏（粒缺）伴发热常有较高的死亡率，其中BSI的相关死亡率达7.1%～42%。

如何起始有效经验性治疗MDR-GNB感染对于降低血液病患者感染相关死亡率，提高疗效至关重要。

MDR-GNB在不同的国家、地区、医院、同一医院不同科室之间发病率高低明显不一。

近5年我国血液病BSI患者仍以革兰氏阴性菌感染为主，其中产超广谱β内酰胺酶（ESBL）大肠埃希菌（产ESBL-EC）、产ESBL肺炎克雷伯菌（产ESBL-KP）、耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌（CRKP）、耐碳青霉烯铜绿假单胞菌（CRPA）、耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌（CRAB）发生率分别为39.1%～68.3%、7.3%～41.2%、0.5%～11.4%、0～3.2%、5.7%～7.8%。

我国CHINET监测网资料显示，肠杆菌科细菌对碳青霉烯类抗生素仍高度敏感，多数菌属的耐药率低于10.0%（除外克雷伯菌属），但肺炎克雷白杆菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率却分别从2005年的3.0%和2.9%上升到了2017年的20.9%和24.0%，耐药率上升幅度高达8倍。

不动杆菌属对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别高达66.7%和69.3%，而铜绿假单胞菌的耐药率则分别为23.6%与20.9%。

美国的一项研究显示，患者从抽取血培养到获得敏感抗菌药物治疗需要52 h，而患者发生CRE-BSI到死亡中位时间仅4 d，经验性治疗时获得敏感抗菌药物者死亡率明显较低（17%比59%）。因此，发生CRE-BSI这类患者死亡率高的原因是未能及时获得敏感抗生素。

众多研究表明，MDR菌定植及先前MDR菌感染是恶性血液病患者联合化疗及造血干细胞移植（HSCT）后粒缺期MDR感染的重要病原菌。

一项恶性血液病患者MDR菌定植进行多中心前瞻性研究显示，37例MDR菌定植者（25.7%）发生了至少１次BSI，其中23例（62.2%）为同一种病原菌。

意大利54个移植中心1118例异基因HSCT（allo-HSCT）及1625例自体HSCT（AHST）患者前瞻性研究表明，allo-HSCT患者造血植入前GNB菌血症发生率17.3%，ASCT为9%，移植前曾发生耐药菌感染者allo-HSCT后发生相同耐药菌感染的危险性明显增加，移植前存在耐药GNB定植者，移植后发生相同耐药GNB感染的危险性明显增加。

中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）的研究发现CRE定植的恶性血液病患者，严重黏膜炎及男性是此类患者发生CRE-BSI的独立危险因素。

有学者认为近期广谱抗生素长期应用是MDR菌感染最重要的危险因素。此外，中心静脉置管、机械通气、透析、尿道插管等操作及患者老龄、糖尿病、合并症指数≥3等也是高危因素。

MDR时代经验性治疗宜采用个体化的经验性治疗方法选择升阶梯或降阶梯策略。患者入院时应常规筛查及入院后定期筛查MDR病原菌（拭子检测ESBL-E、MDR-PA、CRE、MRSA、VRE等）。

对于患者确定无耐药菌定植、先前无耐药菌感染、耐药菌感染不是本病区粒缺伴发热的常见原因、无复杂临床感染表现者可采用升阶梯策略，否则采用降阶梯策略。

采用升阶梯策略者可给予患者如哌拉西林－他唑巴坦或具有抗假单胞菌活性的头孢菌素覆盖敏感肠杆菌科细菌及铜绿假单胞菌的抗菌药物，如果患者持续发热，状况恶化或分离到耐药菌，则换用更广谱的抗菌药物或联合治疗。

如果患者初始治疗时存在MDR菌感染的危险，尤其是患者临床表现危重（如血流动力学不稳定或感染性休克），则必须采用降阶梯策略，起始抗菌药物治疗需要覆盖患者定植的MDR菌或先前曾经感染的MDR菌（如ESBL-E、MDR-PA、CRE、MRSA等）或本病区近期主要感染的MDR菌，3~4 d后如血液或其他标本培养结果已得到，没有分离到耐药菌而患者症状已改善则改用降阶梯药物。

对碳青霉烯类耐药的肠杆菌科细菌可供选择药物：替加环素；头孢他啶/阿维巴坦；多黏菌素类（多黏菌素B、多黏菌素E）。

联合治疗药物：磷霉素钠；氨基糖苷类（阿米卡星、异帕米星）；碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南、比阿培南）。

● 当碳青霉烯类最低抑菌浓度（MIC）＜16 mg/L，须与其他药物联合使用，增加给药次数或剂量，延长滴注时间；

● 当碳青霉烯类MIC＞16 mg/L，应避免使用；

● 当多黏菌素B或E MIC≤2 mg/L时可使用，可同时辅助吸入多黏菌素E或B；

● 当多黏菌素B或E MIC＞2 mg/L，联合使用敏感药物（如磷霉素钠、替加环素）的联合方案；

联合治疗方案：

● 两药联合：头孢他啶/阿维巴坦+氨曲南；多黏菌素+替加环素；替加环素+氨基糖苷类；多黏菌素+碳青霉烯类；替加环素+碳青霉烯类；多黏菌素+磷霉素；替加环素+磷霉素；磷霉素+氨基糖苷类；美罗培南+厄他培南（双碳青霉烯联合方案）

● 三药联合：多黏菌素+替加环素+碳青霉烯类；多黏菌素+磷霉素+碳青霉烯类；多黏菌素+替加环素+磷霉素；替加环素+氨基糖苷类+碳青霉烯类