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新生儿胆道闭锁伴发巨细胞病毒感染|医学笔记

2021-08-07作者：论坛报木易资讯

非原创胆道闭锁

病情播报

3月女婴，主因“皮肤黄染3月，胆道闭锁术后1月余，发现巨细胞病毒感染1月”入院。患儿生后1周即发现皮肤黄染，伴小便色深，大便发白。生后2月行先天胆道闭锁肝门空肠Roux-y成形术，术中病理符合肝外胆道闭锁致胆汁性肝纤维化（Ishak分期 4期），查血巨细胞病毒IgG及IgM阳性(+)，血CMV-DNA（-），CD系列及免疫细胞细化分析未见明显异常，炎症指标不高。术后口服复方新诺明预防感染、保肝利胆治疗，皮肤仍明显暗黄染，伴白陶土样便，肝酶、GGT及总胆红素仍高，肝硬度升高，为行抗病毒治疗再次入院，完善听力、眼底、头部B超未见明显异常，予更昔洛韦抗病毒治疗1周后肝功能、总胆红素及肝硬度未见明显好转，监测血氨逐渐升高（96 umol/L），凝血功能轻度异常，胆汁淤积仍进行性加重，呈肝硬化趋势。

胆道闭锁伴发巨细胞病毒感染

PART ONE

概述

胆道闭锁（biliary atresia，BA）是婴儿期常见的严重肝胆系统疾病之一，以肝内、外胆管进行性炎症和纤维化为特征，最终导致胆汁淤积及进行性肝纤维化直至肝硬化，危及患儿生命。如确诊胆道闭锁，应施行Kasai手术实现胆汁引流。但即使Kasai手术重建了胆汁引流，缓解了胆汁淤积，很多患儿仍会有缓慢进展的肝病，绝大多数胆道闭锁患儿最终需要肝移植，该病仍是目前小儿肝移植的最常见原因。BA的发病机制尚不明确，越来越多的证据支持BA最初由病毒感染触发，人们发现嗜肝病毒感染似乎在肝病进程中起着重要作用。

图1：胆道闭锁及KASAI手术解剖图

PART TWO

发病机制

胆道闭锁发病机制尚不明确。既往研究已经提出了BA的诸多病因，先天性畸形学认为胆道闭锁是先天发育畸形的结果，但从大量流产儿、早产儿或死胎儿的胆道解剖中未发现胆道闭锁。当前多数病例被认为是围生期或后天获得，少数病例为先天性。当前多数研究焦点集中于胆系的自身免疫炎性反应造成胆管损伤、狭窄、闭锁，而免疫炎性反应的触发可能与病毒感染相关。研究认为胆道闭锁与嗜肝病毒感染具有相关性，其中以巨细胞病毒（Cytomegalovirus，CMV）感染关系最为密切。动物模型已提供了病毒参与的直接证据，特别是CMV，研究已证实其注射到豚鼠体内会导致胆管上皮炎性损伤，但针对人类的研究证据尚不充分。部分研究发现胆道闭锁患儿有较高的CMV感染率，BA患儿CMV活动性感染的比例约为30%~64%，目前认为CMV在入侵肝细胞的同时也侵犯胆管上皮细胞，造成胆管炎症、纤维化、胆管上皮增殖，继而使胆管发生狭窄或闭锁，这种后果与免疫机制有关，故临床表现为肝细胞破坏和淤胆症状。但CMV引起免疫损伤的具体机制尚待阐明，短暂的病毒感染如何引起如此强烈的炎性反应，以致胆管闭塞，胆汁淤积，以及不可避免的肝纤维化和肝硬化，一直没有找到直接证据。

PART THREE

诊断及治疗

血液中CMV-DNA、CMV-PP65抗原、CMV-IgM阳性并不能完全代表肝脏组织中CMV感染的存在状况，其阳性结果仅能作为患儿受到CMV感染的依据。CMV感染相关性胆道闭锁可出现严重的生化指标异常，胆红素、ALP和AST水平升高，血小板计数降低，脾脏增大等，各项指标均明显重于有黄疸的单纯CMV肝炎。既往研究显示，AST水平与APRi（反应纤维化程度）在此类患儿中明显升高，但与病毒载量呈明显的负相关，可能反映了肝细胞的持续损伤和病毒血症高峰后纤维化的诱发。

胆道闭锁伴发CMV感染病例在术前治疗和术后管理方面仍未明确，当前仍以Kasai手术辅以药物治疗为主，如术后效果差，则进行肝移植。目前，抗病毒治疗应用较少，用药时机和效果仍需要进一步评估。有文献报道，CMV除了直接侵害，早期侵入机体后可激发免疫反应，而更昔洛韦的作用是阻止CMV复制及其晚期蛋白产生，对自身免疫反应无明显作用，因此即使病毒血清学阴性，肝脏损害仍在进展，必要时可联合应用抑制免疫炎性反应药物。既往研究中，67例胆道闭锁伴发CMV感染患儿均予以足疗程更昔洛韦抗病毒治疗，但最终仍需要手术，更昔洛韦对于阻止慢性肝炎进展作用不大，因此对于严重胆汁淤积症患儿早期可试用足疗程抗病毒治疗，但要继续查找其他病因，以免延误病情。有研究表明，肝移植术后予缬更昔洛韦或更昔洛韦治疗对于预防CMV感染具有积极因素。

PART FOUR

预后

大量研究表明，CMV感染可加重胆道闭锁的胆汁淤积和肝脏纤维化，因此合并CMV感染一定程度上会影响胆道闭锁患儿的预后。围生期的CMV复制可能影响患儿术后黄疸消退及反流性胆管炎的发生，一项国内meta分析发现CMV未感染组术后黄疸消退情况较CMV感染组更好，国外一些临床研究证实CMV感染对BA患儿的预后存在一定的不良影响，是否存在CMV感染可用作胆道闭锁的预后指标之一。

作者北京儿童医院感染内科袁成莹、冯文雅

本文首发自BCH儿童感染

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