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近日，北京大学肿瘤医院王维虎、邢宝才教授作为共同通讯作者，王洪智、王崑、郑宣为共同第一作者，前后经过近6年的努力，共同完成了一项前瞻Ⅱ期试验，首次评估了"全病灶放疗+卡瑞利珠单抗（PD-1抑制剂）+阿帕替尼（小分子TKI）"三联模式在局部晚期不可切除HCC中的疗效与安全性。研究结果近期正式发表于Clinical Cancer Research杂志。
免疫联合靶向治疗是不可切除肝细胞癌（HCC）的标准一线方案，其中位无进展生存（PFS）期为3.8~9.1个月，中位总生存（OS）期为15.4~23.8个月，客观缓解率（ORR）在11%~36%。对于局部晚期不可切除患者，NRG/RTOG 1112研究证实体部立体定向放疗（SBRT）联合索拉非尼可显著改善局部晚期HCC的PFS，凸显了放疗联合系统治疗的价值。但目前尚无前瞻性试验评估"全病灶放疗+小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）+程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂"三联方案的疗效。
研究方法
研究纳入年龄≥18岁、病理或影像确诊的不可切除HCC（初治或一线靶向治疗后进展/不耐受），允许合并大血管侵犯或腹腔淋巴结转移；肝功能Child-Pugh A5–B7。治疗方案为卡瑞利珠单抗200 mg每3周一次+阿帕替尼250 mg每日一次+放疗（50~60 Gy/25~30次，靶区包括全部病灶），系统治疗最多维持2年。主要研究终点为改良实体瘤疗效评价标准（mRECIST）评估的PFS，次要研究终点为ORR、OS和毒副反应等。
研究共入组44例患者，中位年龄57岁，90.9%为BCLC C期（晚期），81.8%合并大血管侵犯（门脉主干和/或下腔静脉瘤栓占45.5%），25%有腹腔淋巴结转移。15例（34.1%）既往接受过一线靶向治疗。
按mRECIST和RECIST 1.1标准，最佳ORR均为84.1%；mRECIST的完全缓解（CR）率达52.3%。中位随访32.2个月，中位PFS期为13.8个月，12个月和24个月PFS率分别为59.1%和38.1%。中位OS尚未达到，12个月和24个月OS率分别为81.2%和70.2%，根据当前数据趋势，预计中位OS期近4年。12个月和24个月局部控制率分别为92.3%和86.3%。
毒副反应方面，≥3级治疗相关不良事件发生率81.8%，主要为血小板减少（36.4%）、高血压（29.5%）和白细胞减少（29.5%）。3级消化道出血4例（9.1%），均见于Vp3/4或下腔静脉瘤栓患者，经对症治疗后恢复。无治疗相关死亡。
亚组分析发现大血管瘤栓患者（n=36）ORR为83.3%，中位PFS期12.6个月，中位OS未达到。Vp4/下腔静脉瘤栓患者（n=20）的中位OS期为25.9个月，中位PFS期为12.6个月。循环肿瘤DNA测序显示TP53突变患者CR率显著低于野生型，OS和PFS更差。
本研究是国际上首个评估"全病灶放疗+PD-1单抗+小分子TKI"三联模式用于局部晚期不可切除HCC的前瞻性Ⅱ期研究，在高危患者中取得良好的疗效，毒性可控，为这一难治人群提供了新的治疗选择。
不可切除HCC人群具有高度异质性，治疗不能"一刀切"。目前，对于局部晚期、合并大血管侵犯，尤其是门脉主干、下腔静脉瘤栓的这类"局部晚期难治"亚群，疗效仍然较差。一方面，免疫联合TKI的系统方案的ORR仅25%左右；另一方面，由于这部分患者肝功能一般较差、出血风险高，目前大部分Ⅲ期系统治疗的研究都将这部分患者排除在外。鉴于RTOG 1112等前期放疗联合系统治疗研究的基础，本研究以精准放疗覆盖全部肝内病灶、癌栓及淋巴结，并联合卡瑞利珠单抗+阿帕替尼，探索了进一步提升局部晚期HCC疗效的可能，最终实现了疗效的显著提升，中位生存近4年。
本研究的数据为局部晚期HCC的治疗提供了新的思路和有力的证据支持，结合现有临床研究证据，为不可切除HCC构建了分层治疗框架。具体而言，对于广泛转移的患者，治疗应以免疫联合靶向的系统治疗为主；对于中期、无血管侵犯且适合TACE的患者，可采取TACE联合免疫与靶向治疗（即LEAP-012/EMERALD-1等研究的模式）；而对于局部晚期合并大血管瘤栓或淋巴结转移的患者，本研究证实“局部放疗联合全身免疫与靶向治疗”的三联模式展现出独特的优势。当然，这一治疗框架还需要进一步验证。
特别需要强调的是，在追求疗效的同时，本研究也非常注重肝功能的保护，在放疗计划设计时严格限制肝脏剂量，通过优化放疗技术，在高剂量照射肿瘤的同时最大程度保护正常肝组织。本研究结果显示，患者肝功能变化可逆可控，部分患者治疗初期可能出现肝功能波动，大多数患者可以在短期恢复。伴血管侵犯者有效率达83.3%，瘤栓的控制与退缩可以改善肝功能。得益于对正常肝脏充分的保护和瘤栓的控制等因素，本研究中出现疾病进展的患者中，仍有76%的患者保持着Child-Pugh A级的良好肝功能，这为患者接受后续治疗创造了宝贵机会，也为整体接近4年的中位生存做出了贡献。
论坛报：该项Ⅱ期研究后续还有哪些探索计划？
后续探索主要围绕以下三个方向展开：
其一，积极推动Ⅲ期随机对照研究，进一步验证三联方案的优效性。
其二，技术迭代与方案优化。本研究采用的是常规分割放疗，而SBRT凭借更高的等效生物剂量和更强的免疫激活效应，理论上可与靶向、免疫治疗产生更好的协同作用。团队已启动另一项Ⅱ期试验（NCT05917431），探索SBRT联合替雷利珠单抗和瑞戈非尼在不可切除或寡转移HCC中的作用。此外，鉴于双免疫联合（如纳武利尤单抗+伊匹木单抗）在HCC中展现出的疗效，未来也会尝试双免疫联合放疗的策略，以进一步提高疗效。
其三，深化生物标志物研究。本研究的ctDNA测序分析显示，TP53突变与患者较低的CR率和更差的OS、PFS显著相关。未来将从肿瘤微环境、DNA损伤修复通路等层面深入开展基础和转化性研究，进一步探索精准分层治疗，实现肝癌治疗既规范又个体的目标，进一步提高患者的疗效。
二级教授，博士、博士后导师
主编《中国原发性肝细胞癌放射治疗指南》
主编《腹部、头颈、胸部肿瘤放疗规范和靶区定义》系列丛书
北京大学放射肿瘤学系主任
北京医学会放射肿瘤治疗学分会候任主任委员
中华医学会放射肿瘤治疗学分会常委 肝癌学组组长
中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会常委 肝癌学组组长
北京医师协会放射治疗专科医师（技师）分会副会长
北京癌症防治学会原发性肝癌放射治疗专业委员会主任委员
获中华医学科技奖二等奖和北京市科学技术奖三等奖
Cancer Cell, JAMA surgery, Hepatology等期刊发表论文百余篇
第五届"人民名医"
供稿 | 北京大学肿瘤医院王维虎教授团队
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