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成果名称：基于对HPV相关口咽鳞状细胞癌诱导化疗的反应，选择性降低放疗剂量同时免除同步化疗：单臂II期试验的初步结果
发表期刊：《国际放射肿瘤学·生物学·物理学杂志》[International Journal of Radiation Oncology · Biology · Physics，IF（2022）：7.0]
通讯作者：陆雪官，胡超苏
主要作者：许婷婷，沈春英，周鑫
主要作者单位：复旦大学附属肿瘤医院放射治疗中心
近年来，本团队对HPV相关口咽癌患者采取综合放化疗模式，取得良好疗效。与此同时，治疗后患者吞咽困难、口腔粘膜炎等毒性反应亦不鲜见，对患者康复和生活质量造成一定影响。因此，在不降低疗效的前提下，能否进一步降低患者的治疗毒性反应已成为本团队近年来的重点努力方向。
2023年，本研究团队在放疗业界权威期刊International Journal of Radiation Oncology · Biology · Physics发表了这项题为“Selective treatment de-intensification by reducing radiation dose and omitting concurrent chemotherapy based on response to induction chemotherapy in HPV-associated oropharyngeal squamous cell carcinoma: the preliminary results of a single-arm, phase II trial (IChoice-01)”的研究论文。
该项Ⅱ期前瞻性研究共入组了48例初诊HPV相关口咽癌患者。在接受两疗程多西他赛联合顺铂诱导化疗后进行患者筛选，其中原发病灶及颈部转移淋巴结退缩均达到深度缓解（≥50%）的患者被认为化疗敏感性较高、预后较好，后续给予降低剂量（60Gy）的单纯调强放射治疗，同时免除同步化疗；而未达到深度缓解者后续仍接受标准的同步放化疗，包括标准剂量放疗（70Gy），同时联合同步顺铂化疗2个周期（80 mg/m2/3w）。
最终26/48例（54.2%）患者符合治疗降低治疗强度的标准，22/48例（45.8%）患者仍接受常规治疗。该研究数据显示，整组患者2年无进展生存（PFS）率和总生存（OS）率分别为85.4%和93.6%，其中低强度治疗组2年无进展生存率和总生存率均达到100%。此外，低强度治疗组3/4级口腔黏膜炎，1/2级白细胞减少、化疗相关恶心呕吐、疲劳、体重下降、低钠血症、肝肾毒性发生率均显著降低。
本研究结论指出，在HPV相关的口咽鳞状细胞癌(HPV+OPSCC）中，基于诱导化疗反应的选择性降低放疗剂量同时免除同步化疗是可行的，是一种有前景治疗手段。
口咽鳞状细胞癌(OPSCC)包括扁桃体癌、舌根癌、软腭癌和悬雍垂癌，其发病原因与吸烟饮酒及人乳头状瘤病毒(HPV)慢性感染有关。HPV相关OPSCC是目前发病率增长最快的肿瘤之一，在美国和英国等西方国家，其发病率已经超过HPV相关宫颈癌。
国内针对HPV相关口咽癌的研究起步较晚。本团队从2018年开始率先在国内关注这一病种，通过回顾性分析复旦大学附属肿瘤医院的临床数据库并对肿瘤样本进行了检测，发现口咽癌HPV阳性率近60%，与西方社会基本接近。由于HPV相关口咽癌发病因素和机制、临床表现及预后与HPV阴性口咽癌截然不同，2018年第八版UICC/AJCC临床分期将两者进行了独立分期。
研究发现HPV相关口咽癌化放疗敏感性和预后显著优于HPV阴性口咽癌。因此，近年来以美国为主的西方学者开始尝试所谓的减毒降强度治疗，包括缩小放疗靶区和降低放疗剂量，去化疗或者用靶向药物替代同步化疗的临床研究，其中依据诱导化疗的应答反应不同，对后续化放疗调整治疗强度是其中的研究方向之一。
在此背景之下，本团队在2018年开始设计临床研究并实施。最终入组48例病例，对两个疗程TP方案诱导化疗后达到深度缓解的26例患者采用60 Gy单纯放疗，取得了2年PFS率和OS率均为100%的疗效。但是对诱导化疗反应不良者，尽管采用了标准的同步化放疗，其预后仍然相对较差。这一结果在真实世界的回顾性研究中也得到了证实，提示诱导化疗应答反应不同反映不同肿瘤的生物学特性之间存在显著的异常性。
与此同时，International Journal of Radiation Oncology · Biology · Physics杂志编辑部在同一期发了述评，认为根据诱导化疗的应答反应来调整后继的化放疗的治疗强度是可行的。基于已有的研究基础，本团队正在开展HPV相关口咽癌免疫微环境、肿瘤异质性等转化研究，以及IChoice-02临床研究，试图通过在诱导化疗阶段联合应用PD-1单抗，使更多病例达到深度缓解从而有机会接受低强度治疗。
既往传统观念认为我国HPV相关口咽癌在口咽癌中的占比较低，在国内受关注度不高。本团队从2018年开始关注和开展HPV相关口咽癌的临床和转化研究。首先我们要“摸清家底”，清楚我国口咽癌HPV阳性率是多少？因此回顾性分析了我院170例口咽癌的临床数据并对肿瘤组织进行了P16和HPV多亚型的检测，结果显示HPV阳性率达到60%左右，其中扁桃体鳞癌的阳性率达到70%左右，该比例与西方国家基本持平，为我们后续的临床研究打下基础。
尽管如此，由于口咽癌整体发病率不高，要在短时间内收集足够多病例进行大规模研究存在困难。本团队除了依靠我院头颈部肿瘤多学科团队的支持之外，原发不明多学科团队也给予了很大的支持，因为HPV相关口咽癌临床特征常表现为“小而隐匿的原发病灶，肿大而囊性变的转移淋巴结”，一部分HPV相关口咽癌病例以颈部肿大淋巴结就诊，淋巴结穿刺病理提示HPV阳性的鳞癌，后再经仔细的临床体格检查及活检确诊HPV相关口咽癌。
经过长达超过6年的持续关注和临床探索，本团队已经建立了数百例的HPV相关口咽癌的临床及生物样本数据库，开展“IChoice”系列临床以及相关的转化研究，包括肿瘤异质性和ctHPV-DNA检测等。
复旦大学附属肿瘤医院放疗中心头颈专科主任、主任医师、博士生导师，担任中国医师协会放射肿瘤治疗学分会头颈学组委员、CSCO头颈肿瘤专业委员会委员、国家癌症中心下咽癌/喉癌质控委员会委员、中国医师协会脑胶质瘤专业委员会委员、中国医师协会放射肿瘤治疗学分会神经肿瘤学组委员、中国医疗保健国际交流促进会鼻咽癌防治分会常委、中国生物医学工程学会精确放疗技术分会头颈肿瘤专业学组常委、上海市抗癌协会头颈部肿瘤专业委员会委员、上海市抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员、上海市抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专业委员会委员。
复旦大学附属肿瘤医院放射治疗中心主任医师，博士生导师，鼻咽癌首席专家，复旦大学鼻咽癌诊治中心主任，担任中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会前任主任委员、上海医学会放射肿瘤专业委员会前任主任委、中华医学会放射肿瘤学会委员、中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会常务委员、中国抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会委员、中国临床肿瘤学会头颈肿瘤专业委员会副主任委员、中国临床肿瘤学会鼻咽癌专业委员会副主任委员、中国抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会常务委员、上海市抗癌协会鼻咽癌专业委员会主任委员等学术任职。
复旦大学附属肿瘤医院放射治疗中心副主任医师、博士，从事肿瘤放射治疗临床工作10余年，擅长头颈部肿瘤的综合治疗。以第一或通讯作者发表学术论文20余篇。担任中国抗癌协会鼻咽癌专委会常委、CSCO头颈肿瘤专委会委员兼秘书、中华医学会鼻咽癌学组委员、国家癌症中心鼻咽癌质控专委会委员兼秘书、中国抗癌协会神经肿瘤专委会青年委员、上海市抗癌协会第二届青年理事会理事、《中国癌症杂志》第五届编委会青年编委、上海市医学会肿瘤放射治疗委员会青委兼秘书等学术任职。
复旦大学附属肿瘤医院放射治疗中心副主任医师、博士，头颈部恶性肿瘤的综合治疗包括放疗和化疗等，担任中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员、中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会青年委员、中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会委员、中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会委员等学术任职。
复旦大学附属肿瘤医院放射治疗中心副主任医师、博士，担任上海市抗癌协会放射治疗专业委员会秘书、上海市抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员、中国医药教育协会头颈肿瘤专委会委员、中国医药教育协会肿瘤放疗专委会委员、上海医学会放射肿瘤学青年委员会委员、CRTOG放射免疫青委会委员、中华医学会《肿瘤精准放射治疗靶区勾画丛书》编委、中国2017版胶质瘤放射治疗专家共识执行委员等学术任职、发表SCI期刊及国内核心期刊发表论文17篇、研究结果多次被ASTRO及国内会议收录、曾获中美放射治疗协作组（SANTRO）年会“最佳青年学者研究奖”。
团队致力于HPV相关口咽癌的临床和转化研究，相继开展了诱导化疗±PD-1免疫治疗后降低后续化放疗强度的“IChoice”系列临床研究，以及HPV相关口咽癌免疫微环境、肿瘤异质性等转化研究。此外，团队还在血浆游离HPV-DNA液体活检、影像组/转录组等多组学疗效预测等领域同时展开探索，将为后续尝试提出口咽癌的基因分型提供重要依据。多年的深耕使我们团队对HPV相关口咽癌的理解逐进加深，也使得本团队成为在国内放疗界研究头颈部鳞癌有一定影响力的团队之一。
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