本研究评估了信迪利单抗联合阿昔替尼一线治疗FH缺陷型肾细胞癌（FH-dRCC，也称延胡索酸水合酶缺陷型肾细胞癌）的疗效和安全性，这是全球首个在线发表的聚焦FH-dRCC靶免联合治疗的Ⅱ期临床试验。

美国杜克大学癌症研究所Daniel J. George教授同期于JAMA Oncology上发表了相关评述，对研究成果给予高度评价，称这项研究提供了一个开创性的治疗方案，不仅为晚期FH-dRCC患者带来了新的希望，也为全球晚期FH-dRCC治疗模式优化提供了高级别循证依据。  

该研究为一项多中心、开放标签、单臂Ⅱ期非随机临床试验，评估了信迪利单抗联合阿昔替尼治疗晚期FH-dRCC的疗效与安全性。研究于2021年7月~2023年8月期间在中国8家医疗机构纳入41例临床分期为Ⅳ期或转移性肾癌、东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态评分为0-2分、未接受过ICIs或TKIs治疗的FH-dRCC患者。患者中位年龄为37岁（18岁~75岁），男性占76%；63%为同步转移，37%为异时转移，51%的患者转移器官≥3个，最常见转移部位为淋巴结（66%）、骨（37%）和肝（34%）。

入组患者接受联合治疗方案：信迪利单抗200 mg静脉滴注，每3周1次；阿昔替尼5 mg口服，每日2次。治疗持续至疾病进展、出现不可耐受毒性或患者撤回知情同意。若其中一种药物因毒性需停用，可继续单药治疗；信迪利单抗最多使用35个周期（约2年），阿昔替尼可超过2年，临床获益持续的患者可延长治疗。研究主要终点为客观缓解率（ORR）与无进展生存（PFS）期。次要终点包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、总生存期（OS）、治疗相关不良事件（TRAEs）及患者报告结局。

患者ORR为56%，其中完全缓解（CR）率为10%，部分缓解（PR）率为46%；中位PFS为19.8个月（95% CI 10.9个月-未达到），12个月PFS率为68%，24个月PFS率为45%。缓解率方面，DCR率为73%，中位DoR未达到（95% CI 23.3个月-未达到），23例缓解患者中，82%的缓解持续时间≥12个月。OS数据尚未成熟，12个月OS率为95%，暂无因肿瘤进展导致的死亡报告。

全分析集患者的治疗疗效

全分析集中个体患者的治疗疗效

亚组分析上，生殖细胞系突变患者的ORR略高于体细胞突变患者（63%对43%），中位PFS亦更长（32.0个月 对 12.6个月），但差异无统计学意义（P=0.32；P=0.15）；低SCNA负荷患者中位PFS显著长于高负荷患者（未达到 对 9.3个月，HR=2.62，95% CI 1.03-7.04，P=0.048），提示SCNA负荷可能是潜在疗效预测标志物。

95%的患者出现TRAEs，其中≥3级TRAEs发生率为32%，未发生治疗相关死亡。常见TRAEs包括：蛋白尿（63%）、高甘油三酯血症（59%）、甲状腺功能减退（56%）。37%的患者因免疫相关不良事件（irAEs）接受免疫抑制剂治疗，以皮疹（29%）最常见。20%的患者因TRAEs需减少阿昔替尼剂量，71%需暂停阿昔替尼给药。患者生活质量评分（FKSI-19、EQ-5D-5L）治疗前后无显著变化，提示联合疗法对生活质量影响较小。

本研究是首项前瞻性评估信迪利单抗联合阿昔替尼治疗晚期FH-dRCC的临床试验，首次证实该联合疗法在这一罕见亚型中具有显著疗效：ORR达56%、中位PFS期近20个月，优于既往回顾性研究中单一TKIs疗法的ORR（0%-14%）和PFS（5.1个月），且疗效与ccRCC中ICIs+TKIs联合疗法相当。从机制上看，FH-dRCC的“免疫热”微环境为ICIs起效奠定了基础，而阿昔替尼的抗血管生成作用可进一步改善肿瘤微环境、增强T细胞浸润，二者协同效应显著。此外，该研究发现低SCNA负荷与更长的PFS相关，为FH-dRCC的疗效预测提供了潜在生物标志物，支持通过基因组检测优化患者分层。

但该研究也存在一定局限性，单臂设计缺乏对照组，无法直接比较联合疗法与其他方案的优劣；样本量也较小（41例），可能限制亚组分析的可靠性，且目前OS数据尚未成熟，需长期随访验证生存获益。未来可开展随机对照试验，明确联合疗法的相对获益，以及扩大样本量挖掘SCNA负荷等生物标志物的临床价值；并探索FH-dRCC的耐药机制，开发联合其他靶点（如MET、mTOR）的优化方案，以期为患者带来更大益处。

曾浩 教授

通讯作者

• 四川大学华西医院 泌尿外科副主任、教授、博士生导师

• 中华医学会泌尿分会青年委员会委员兼秘书长

• 中华医学会泌尿分会肿瘤学组委员

• 中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤整合康复专委会副主任委员

• 中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会少见肾癌协作组 组长 

• 中国抗癌协会泌尿肿瘤专委会委员

• 中国医疗保健国际交流促进会泌尿健康促进分会委员兼副秘书长/青年委员会副主任委员

• CSCO前列腺癌/CSCO尿路上皮癌/CSCO肾癌专家委员会委员

• 国家卫生健康委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会 委员

• 四川省泌尿外科专委会常务委员

• 四川省泌尿外科专委会肿瘤学组副组长

• 四川省肿瘤（精准治疗）学会泌尿生殖肿瘤专委会主任委员

• 四川省抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会 副主任委员

• 2019/2022版/2024版 CUA前列腺癌指南编写组  编委/秘书

• 2021-2025版 CSCO尿路上皮癌指南/前列腺癌/肾癌编写组 编委

• 四川省“卫生健康英才计划”首席专家

• 第15批四川省学术和技术带头人

• 先后主持国家自然科学基金项目7项，以第一或通讯作者在JAMA Oncol, Nature Commun, Cancer Res，Clin Cancer Res, Genome Med, BMC Med, Modern Pathol, J Urol, The FASEB Journal, Neoplasia, Oncologists, The Prostate, BJUI等国际知名杂志发表论著超120篇。

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