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近日，上海血液学研究所卢敏研究员在《科学》（Science）杂志子刊Science Translational Medicine在线发表题名为“Diverse rescue potencies of p53 mutations to ATO are predetermined by intrinsic mutational properties”（p53突变体被ATO恢复功能的效率由突变体的内因决定）的研究论文。
抑癌蛋白（Tumor suppressor）是一类抑制癌症发生、发展、转移的关键蛋白。
一半以上癌症驱动突变发生于抑癌蛋白，然而目前临床使用的约80个靶向药物几乎全都靶向促癌蛋白（Oncoprotein），无一靶向抑癌蛋白，很大程度造成了只有2%~13%的癌症患者有靶向药物可用的临床现状。
其科学挑战在于
蛋白功能抑制策略（往往是用小分子竞争性占据促癌蛋白活性口袋，进而抑制蛋白的功能）具高度逻辑性，催生了大量抑制剂。
但蛋白功能恢复策略（用小分子结合蛋白并恢复其功能）却缺乏理论基础和逻辑支撑，至今尚未建立，这导致科学家难以逻辑性设计或筛选抑癌蛋白功能恢复化合物（简称恢复剂）。
抑癌蛋白p53是癌症中突变频率最高的蛋白（基因），在约50%癌症患者体内发生突变，该突变频率遥遥领先任何其余蛋白。
p53是历史上以及目前被研究最多的蛋白，该研究热度遥遥领先其余任何蛋白。
过去20年来，至少有50~100个团队在高水平期刊上发表可以靶向p53突变的药物，然而Nat Rev Clin Onco综述指出：所有已报道的几十个p53突变体功能恢复小分子化合物（简称恢复剂）都缺乏独立验证，领域内难以检测到其p53功能恢复效果。
基于以上现状，p53恢复剂被至少14篇不同的文献称为是靶向治疗领域的“圣杯”。如能获得该“圣杯”，将在科学将上开启抑癌蛋白这一最广泛发生突变却迄今不可成药的靶点，在临床上大幅增加靶向治疗的受益人群。
2021年卢敏团队在Cancer Cell发表论文，获得p53恢复剂三氧化二砷ATO并在半年内被学术界和工业界广泛验证为是唯一有效的p53恢复剂，此外还揭示了靶向治疗领域首个用药物恢复（而非抑制）蛋白功能的结构学机制。
本研究则在生化、细胞、小鼠三个水平上，从800种p53突变体中鉴定出390种可以被ATO恢复功能的p53突变体，据此提出基于每一个单独p53突变体的高度精准治疗模式，并利用安全剂量ATO单药治疗在人体内恢复了p53突变体的功能，降低了患者癌细胞指标。
在p53领域，首次在人体内（First-in-human）实现p53功能恢复；在靶向治疗领域，首次在人体内（First-in-human）实现抑癌蛋白靶向。这将有助于开拓人类癌症中突变最广泛但迄今无一成药的抑癌蛋白这一类靶点。
临床上目前获批约80个靶向抗癌药物，但这些靶向药物所针对基因的突变率都较低，导致了只有2%~13%的癌症患者有靶向药物可用的临床现状。
约50%的癌症人群携带p53突变，约30%的癌症人群携带结构型p53突变，因此p53靶向药物理论上具有广泛的适用人群。每年花费在p53突变癌症患者上的治疗费用巨大，因此p53靶向药物理论上具有较高的临床价值。
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上海血液学研究所卢敏研究员为论文的通讯作者，血液学研究所宋花歆博士研究生、吴佳乐博士研究生、唐亿钢博士研究生，国家转化医学中心（上海）代雨婷助理研究员为论文的共同第一作者。
卢敏 研究员，博士生导师，上海交通大学医学院附属瑞金医院/上海血液学研究所/医学基因组学国家重点实验室；研究方向：First-in-Class靶向抗癌药物基础研究和临床转化。
宋花歆 博士研宋花歆上海交通大学医学院附属瑞金医院/上海血液学研究所；研究方向：p53靶向治疗研究。
吴佳乐 博士研究生，上海交通大学医学院附属瑞金医院/上海血液学研究所；研究方向：p53靶向治疗研究。
唐亿钢 博士研究生，上海交通大学医学院附属瑞金医院/上海血液学研究所；研究方向：p53靶向治疗研究。
代雨婷 助理研究员，国家转化医学中心（上海）生信大数据平台；研究方向：白血病生物信息学，肿瘤多组学数据生物信息学分析流程搭建与开发。
来源：上海血液学研究所
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