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索拉非尼

包括Raf激酶、血管内皮生长因子受体（VEGFR）和其他激酶，是第一个在HCC中显示出生存获益的药物。

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仑伐替尼

是一种多受体激酶抑制剂，主要通过抑制VEGFR1-3、成纤维细胞生长因子受体（FGFR1-4）、血小板生长因子受体α（PEDGFR）等激酶来影响血管生成。尽管索拉非尼和仑伐替尼都有重叠的靶点，但仑伐替尼是一种更有效的VEGFR抑制剂。

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贝伐珠单抗

贝伐珠单抗通过直接结合循环中的VEGF并阻止其作用于其受体来抑制血管生成。贝伐珠单抗已被研究作为单独或与一线索拉非尼联合治疗HCC的潜在药物。

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雷莫芦单抗

Ramucirumab 是一种IgG-1重组单克隆抗体，可抑制VEGF-2受体，并被测试为治疗晚期HCC的潜在治疗剂。REACH试验是一项Ⅲ期试验，旨在评估雷莫芦单抗在索拉非尼治疗后疾病进展的患者中的安全性和有效性。

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帕博利珠单抗

帕博利珠单抗是另一种PD-1受体抑制剂，在Ⅱ期临床试验中对一线治疗后的晚期HCC患者进行了评估 (Keynote-224)。帕博利珠单抗被 美国食品与药物管理局（FDA）加速批准为晚期HCC的二线治疗。

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抗VEGF Plus检查点抑制剂

血管内皮通过内皮和免疫细胞之间的相互作用在抗原识别中起直接作用。最近，结合免疫疗法和抗血管生成已在不同的肿瘤中显示出临床疗效，例如肺癌和泌尿生殖系统癌症。这种组合背后的一个基本原理是促血管生成因子具有免疫抑制活性，通过抑制血管生成，可以加强免疫检查点阻断。越来越多的证据表明，这两种途径和临床前数据之间的潜在协同作用表明，在各种癌症中具有更好的抗肿瘤效果。

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阿替利珠单抗和贝伐珠单抗

PD-L1抑制剂阿替利珠单抗加贝伐珠单抗的组合最初是在Ⅰb期研究中进行的。

与索拉非尼相比，阿替利珠单抗加贝伐珠单抗的组合显示OS期和PFS期（研究的两个共同主要终点）均有所改善。在研究报告的中位随访8.6个月后，索拉非尼的中位OS期为13.2个月，但尚未达到联合用药的水平，风险比（HR）为 0.58（95% CI，0.42～0.79），P<0.001。

PFS期从使用索拉非尼的4.3个月提高到阿替利珠单抗和贝伐珠单抗组合的 6.8个月，HR为0.59（95% CI，0.47～0.76），P<0.001。使用 RECIST1.1标准评估，研究组 ORR为27.3%，索拉非尼组为11.9%（P<0.001）。使用mRECIST时，差异同样被注意到且显著。

患者报告的结果表明，与索拉非尼组（3.2个月）相比，阿替利珠单抗-贝伐珠单抗联合用药（11.2个月）延迟了生活质量恶化的时间。这些突破性的结果可能会改变实践，并为晚期不可切除的HCC带来新的一线治疗方法。这是第一项显示结果优于索拉非尼的研究，也是第一项基于阳性前线检查点抑制剂的研究。

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帕博利珠单抗和仑伐替尼

在KEYNOTE-524试验中研究了帕博利珠单抗和仑伐替尼的组合。该试验最初旨在评估剂量限制性毒性，并使用改良的RECIST（mRECIST）评估安全性和耐受性，以及疗效。联合疗法被认为具有良好的安全性和 44.8%的持久ORR，缓解持续时间（DOR）为18.7个月。鉴于这些结果，一项正在进行的Ⅲ期试验 （LEAP-002）正在测试与单独使用仑伐替尼相比，帕博利珠单抗和仑伐替尼联合作为晚期HCC患者的一线治疗的使用。

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伊匹木单抗和纳武利尤单抗

评估了索拉非尼治疗的HCC患者中PD-1和CTLA-4抑制剂的组合。患者接受纳武利尤单抗3 mg/kg和 伊匹木单抗1 mg/kg，共4个剂量。随机分配到联合组的患者的总体反应率为 31%。7例患者报告了完全缓解。24 个月OS率为40%，具有可接受的安全性。

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德瓦鲁单抗‌和tremelimumab

临床前数据表明，阻断PD-L1和抗CTLA-4通路可增强抗肿瘤活性。结合抗PD-L1和抗CTLA-4抗体的Ⅰ/Ⅱ期试验的早期结果确定了可接受的毒性特征和18%的ORR。研究评估了4种方案，durvalumab(D)和tremelimumab(T)作为单一疗法，以及两种不同剂量的两种药物组合。观察到的最高ORR是T 300+D组合，为22.7%。T 300+D的中位OS期为18.7个月（10.8～未达到）。T 75+D联合治疗的中位OS期为11.3个月（8.4～14.6）。T、D单药治疗的中位OS期为11.7个月（8.5～16.9）和17.1个月（10.9～未达到）。对于T单药治疗，每4周给予750 mg。每个研究组的3级或4级治疗相关不良事件分别为35.1%、24.4%、17.8%和42%。

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伊匹木单抗和纳武利尤单抗与卡博替尼

CheckMate 040是一项多臂Ⅰ/Ⅱ期研究的亚组分析，测试了伊匹木单抗联合纳武利尤单抗和卡博替尼在索拉非尼初治和索拉非尼治疗的晚期HCC中与单独使用纳武利尤单抗和卡博替尼组合相比的疗效。

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纳武利尤单抗与载药微球栓塞（deb-TACE）

一项正在进行的多中心试验性Ⅰ/Ⅱ期研究正在测试纳武利尤单抗与负载多柔比星的deb-TACE联用在不可切除HCC（BCLC B）患者中的应用。该研究的主要终点是耐受性、安全性以及确定组合的最佳给药方案。

最近，正在研究与检查点抑制相结合的局部治疗，如栓塞、消融和放射。早些时候，一项针对32例晚期HCC患者（BCLC C期且必须在之前的索拉非尼治疗后出现进展或不耐受）中进行了tremelimumab和消融的研究。目标人群反应率为26.3%（95% CI，9.1～51.2%），治疗后6周的活检显示CD8+ T细胞增加。中位疾病进展时间（TTP）为7.4个月，中位 OS期达到12.3个月。这些结果表明，直接杀死癌细胞可以激活免疫系统，为免疫检查点抑制剂铺平道路。

目前，正在评估几种药物作为单一药物单一疗法或与各种局部区域疗法（如TACE和放射栓塞）联合使用。