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乙型肝炎病毒（HBV）慢性感染是导致肝癌发生的重要原因之一，既往研究表明，HBV与肝纤维化和急性肝衰竭中的铁死亡有关。然而，铁死亡是否参与HBV介导的肝癌发生发展尚不清楚。
天津医科大学肿瘤医院肿瘤研究所张晓东教授团队在医学知名期刊《癌症研究（Cancer Research）》杂志在线发表了题为HBx-induced HSPA8 stimulates HBV replication and suppresses ferroptosis to support liver cancer progression的研究论文。该研究发现，HSPA8是调节肝癌中HBV复制和铁死亡的关键宿主因子，HBV介导的HSPA8通过刺激HBV复制和抑制铁死亡促进肝癌进展，为肝癌治疗提供了新的治疗靶点。
铁死亡是一种铁介导的细胞程序性死亡，既往研究表明，HBV与肝纤维化和急性肝衰竭中的铁死亡有关，但该过程中的具体机制尚不清楚。
HBx通过调节宿主关键因子的表达，在HBV复制和致癌中发挥关键作用。该研究在肝癌细胞中首先筛选出HSPA8是HBx调控病毒复制和肝癌铁死亡的重要宿主因子，进一步发现HBx能够通过辅激活热休克转录因子1（HSF1）上调HSPA8的表达。研究发现，HSPA8将HBV核心蛋白(HBc)招募到HBV cccDNA微小染色体上，通过正反馈的形式增强HBV的复制。RNA-seq结果显示，HSPA8与肝癌细胞中铁死亡呈负相关。进一步研究表明，HSPA8通过上调SLC7A11/ GPX4的表达，减少细胞中erastin介导的ROS和Fe2+的积累，抑制肝癌细胞铁死亡。
体内体外实验证实，抑制HSPA8可以减少肝癌细胞的生长，并增加其对erastin的敏感性。综上所述，该研究发现在肝癌细胞中HBV介导的HSPA8能够在调节HBV复制的同时抑制铁死亡，进而提出靶向HSPA8是抑制HBV和肝癌的新策略，为HBV通过宿主关键因子促进病毒复制，同时促进肝癌进展的理论提供了新的实验依据。该研究为HBV相关肝癌的治疗提供了新见解。
图 HBx介导HSPA8促进HBV复制并抑制肝癌铁死亡模式图
张晓东课题组王宇飞博士为该文第一作者，赵曼博士和赵丽娜博士为该文共同第一作者。张晓东教授为该文通讯作者，陆伟教授、张宁宁副教授和杨光副教授为该文共同通讯作者。
该研究受到天津医科大学肿瘤医院肿瘤研究所“肿瘤防治研究十四五专项计划” 重点研究计划项目、青年人才培育项目和国家自然科学基金青年项目的大力支持。
基于国家肿瘤临床医学研究中心和天津医科大学肿瘤医院“十四五”发展规划，天津医科大学肿瘤医院肿瘤研究所设立了“肿瘤防治研究十四五专项计划”，聚焦恶性肿瘤的重要基础领域以及精准诊疗关键技术，力争取得创新性科研成果，培育优秀的青年人才。
张晓东 教授
张晓东教授，国家高层次人才，天津医科大学肿瘤医院肿瘤研究所教授，一级PI，博士生导师。现任天津市抗癌协会监事长，《Cancer Biology & Medicine》杂志副主编。张晓东教授主要从事乙肝病毒致癌分子机制、肿瘤免疫和转化医学研究，先后获得并主持973计划项目2项（课题组长）、主持国家自然科学基金面上项目7项。课题组近三年获得国家自然科学基金4项，获得中国博士后科学基金3项。
以通讯作者已在Cell Res、Hepatology、Molecular Cancer、Cancer Res、EMBO Reports、Theranostics、Oncogene、Cancer Letters和JBC等著名国际SCI学术刊物上发表论文110余篇，其中IF＞20有3篇，＞10有10篇。获得国家发明专利6项，国际PCT发明专利5项。在美国Nova出版社特约出版乙肝英文专著2部，曾获得国家科技进步二等奖，获得2013年度中国抗癌学会科技进步二等奖。
杨光 副教授
杨光副教授，2020年12月作为天津医科大学肿瘤医院“引进人才”加入张晓东教授课题组，主要从事肿瘤免疫、肿瘤代谢重编程、新的翻译后修饰和转化医学等研究，以第一作者或共同通讯作者在EMBO Reports（封面文章，他引40次）、Cancer Res、Theranostics、J Med Virol、JHEP reports和Acta Pharmacol Sin等国际著名期刊发表SCI论文13篇。2021年获得国家自然科学基金青年项目，2022年获得天津医科大学肿瘤医院肿瘤研究所“肿瘤防治研究十四五专项计划” 青年人才培育项目，2023年获得天津医科大学肿瘤医院树人计划卓越创新人才（第一阶段）。2020年获得天津医科大学肿瘤医院肿瘤研究所中青年优秀论文报告会一等奖，2021年获得天津医科大学肿瘤医院和肿瘤研究所年度优秀个人。现任天津市抗癌协会第六届理事会理事，天津市抗癌协会肿瘤转化医学专业委员会候任主任委员、副主任委员、常务委员。
来源：天津医科大学肿瘤医院
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