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作者：四川大学华西医院 王培宇 陆璐 周东
药物治疗是癫痫的首选治疗方案，尽管过去20年新型抗癫痫药物层出不穷，但大规模队列研究提示新诊断患者的药物治疗的结局并未改善[1]。
2022年，国际抗癫痫联盟正式提议将抗癫痫药物（Anti-epileptic Drug）这一术语改为抗癫痫发作药物（Anti-seizure Medications, ASMs）[2]。这提示仍需进一步癫痫药物治疗相关的临床及基础研究，为这一领域提供新的希望。
本文拟简介近年来癫痫药物治疗规范及进展。
一、
抗癫痫药物的治疗规范
规范的癫痫药物治疗需要符合药物选择的基本原则，主要包括：
（1）及时、适时用药，根据ILAE2016年更新的癫痫定义[3]，即使在1次癫痫发作的患者中，有证据提示再发风险高者，也应启动药物治疗；
（2）根据发作类型或患者的癫痫及癫痫综合征诊断选择恰当的药物；
（3）单药治疗，剂量滴定，必要时联合多种药物；
（4）长期、个体化治疗；
（5）监测不良反应
近年来随着对癫痫疾病认识的不断深入，对抗癫痫发作药物的选择日益精准和个体化[4]，除需要按照发作类型规范选择恰当的药物并足量足疗程开展药物治疗之外，选药时还应充分考虑不同药物之间的相互作用及不良反应，如应考虑具有生育潜力女性的特殊用药选择。
随着人口老龄化不断加剧，在我国，老年癫痫人口激增[5]，他们常常伴有相关的共病或危险因素，影响药物选择，除了较常讨论的焦虑抑郁等共病，老年患者有更高概率合并心血管疾病在内躯体共病，在应用肝酶诱导剂或钠通道阻滞剂等药物时，应加强筛查。在合并心血管疾病者中，可以首选考虑选择左乙拉西坦或托吡酯，同时应慎重选择丙戊酸钠以及肝酶诱导剂类药物[6]。
二、
新型抗癫痫药物治疗进展
01
新型抗癫痫药物
新型ASMs的相关研究正在国内外广泛开展，目前仍有32种不同作用机制的新型ASM正在开放或临床试验，有望为目前药物治疗效果不佳的患者提供更多选择。部分已经通过美国FDA批准应用的新药，如氨基甲酸酯、布瓦西坦、大麻二酚、芬氟拉明、依维莫司等目前发表的临床研究初步验证了他们在特定类型癫痫中的疗效，为癫痫治疗带来了新的曙光。
其中最受关注的新药是已批准用于局灶性癫痫治疗的新型钠通道阻滞剂氨基甲酸酯（Cenobamate）[7]，新型囊泡蛋白SV2A调节剂布瓦西坦在4期临床研究中显示出了较好的长期疗效和耐受性[8~9]， mTOR通路抑制剂依维莫司在癫痫伴成年结节性硬化中的有效性和安全性得到了真实世界数据的进一步支持，实际应用中应关注感染、口腔炎症等副作用[10]。
02
新型治疗策略及提示
近5年来，用药新证据不断涌现，癫痫临床用药决策有了更科学、更准确的循证依据。为比较新一代ASMs和标准治疗的临床有效性和成本效益，研究者于2021年分享了SANADⅡ的研究成果，指出左乙拉西坦和唑尼沙胺作为局灶起源患者一线用药的证据不足，拉莫三嗪仍具疗效优势；而在全面起源患者中，丙戊酸钠优于左乙拉西坦，但仍应注意个体化讨论育龄期女性的生育问题[11]。拉考沙胺在局灶性发作中的治疗价值得到了后续开放试验的验证，其在中国人群中有较好的有效性和耐受性[12~13]。
药物治疗失败后的方案调整一直是饱受争议的难点问题。来自我国的一项单中心回顾性队列研究显示，单药治疗失败后采用联合治疗方案的无发作率显著高于剂量调整和单药替代方案[14]。初始单药治疗失败后早期选择另一种广谱ASMs联合治疗可能对患者更有利。对于两种以上药物治疗失败的耐药性癫痫患者，目前证据尚未证明加药和换药之间的疗效及安全性差异[15]。
新一代ASMs的加入并未明显改变药物相关不良反应的发生率，新药带来的神经、精神系统副作用抵消了既往皮疹发生率下降的趋势[16]。耐受性差的相关因素包括治疗前发作次数多、先前因药物不良反应停药的药物种类多、联用药物多、女性患者。
药物治疗与非发作相关结果的关系也得到了进一步澄清。抑郁和药物副作用在ASMs对健康相关生活质量的影响中占40%以上[17]。妥善的针对性干预措施可能有助于改善患者的健康相关生活质量。一项meta分析评价了新型ASMs的致自杀风险，目前没有证据显示布瓦西坦、大麻二酚、氨基甲酸酯、艾司利卡西平、吡仑帕奈有增加自杀想法或自杀行为的风险[18]。癫痫发作及癫痫可能继发于缺血性卒中。2021年，David Larsson等人发表了一项队列研究，指出不同ASMs对卒中后癫痫生存期的影响不同，其中拉莫三嗪和左乙拉西坦可能是卒中后癫痫的一线用药[19]。
结语
综上所述,癫痫药物治疗发展如日方升，各种新药层出不穷，有望为药物难治性癫痫患者提供更多选择。同时，大量的高质量临床研究和系统评价进一步完善了用药证据，为临床决策提供了更多循证依据。其中也不乏源自中国人群的研究数据。
我国癫痫医疗资源发展不平衡，治疗缺口大，医疗质量的可控化、规范化是提高诊疗水平的第一步。进一步加强对基层医生的癫痫药物治疗规范宣教、继续推行中国癫痫医疗质量控制体系建设，同时关注国际研究进展、积极探索中国人群的科学用药证据、用国人数据为世界癫痫诊治指南提供新证据，是改善我国癫痫诊治现状、推进临床管理全面规范化落实、突破药物治疗瓶颈、实现癫痫领域国际接轨的重要方针。
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