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作者：山东大学齐鲁医院 张心雨 季晓平
急性心力衰竭是一种危及生命的情况，需要紧急评估和治疗，这通常是由于慢性心力衰竭的急性恶化。由容量超负荷所导致的心力衰竭住院是全球范围内最常见的住院原因之一。
这一临床状况在日常工作中十分普遍，序贯利尿疗法被认为是一种有效减轻充血的治疗策略, 经DOSE试验证实的“大剂量”利尿剂方案被广泛纳入已发布的指南，国内外多部心衰指南中成功缓解充血（正常血容量）均是一级推荐，但在DOSE试验中只有约15%的患者在治疗72小时后没有临床充血表现[1]，这表明单独使用袢利尿剂并不足以成功减轻充血。同时，残留充血也是预后不良的一个强有力的预测因素。
然而来自随机试验、评估有效疗法的高质量数据却很少，缺乏关于最佳药物、给药方案和给药途径的决定性证据。目前开展的研究主要集中在辅助应用针对远端肾小管的利尿剂，例如噻嗪类或噻嗪样利尿剂（如美托拉宗或大剂量螺内酯），而噻嗪类或美托拉宗用药后有发生严重电解质异常的风险。
在这一治疗背景下，欧洲心脏病学会（ESC）年会热线研究（Hot Line）中公布的ADVOR研究试验数据是可喜的补充，该研究同步发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。
乙酰唑胺是一种碳酸酐酶抑制剂，可减少近端肾小管对钠和碳酸氢盐离子的重吸收率，产生利钠和利尿作用。一项观察性研究和小型前瞻性随机试验的结果表明，在静脉袢利尿治疗中加入乙酰唑胺（500 mg，每日1次）会增加尿钠排泄，这是衡量急性失代偿性心力衰竭患者利尿剂有效性的客观指标[2, 3]。
ADVOR研究进一步探究了在注射袢利尿剂中加入乙酰唑胺是否能提高袢利尿剂的效率，进而更大幅、更快速地减轻充血[4]。该试验在比利时的27个中心招募了519例因急性失代偿性心力衰竭住院的成年人，平均年龄为78岁，63%为男性。
患者至少有一项容量超负荷的临床表现，利钠肽水平升高，并且服用口服利尿剂至少一个月。
主要终点是成功消除充血，定义为在随机化三天内没有液体超负荷的临床症状，且不需要升级改善充血治疗。
次要终点包括3个月随访期间由全因死亡或心力衰竭再住院构成的复合终点。此外，该试验还评估了安全性。
该试验表明，在心力衰竭（心衰）伴容量超负荷住院患者中，与在标准袢利尿剂方案基础上加用安慰剂相比，加用乙酰唑胺治疗使更多患者在3日时成功减轻充血，减轻充血这一益处与住院时间的缩短相关。该试验统计学功效尚不足以评估再住院率这一终点及其安全性。
乙酰唑胺对主要终点的影响在各亚组中基本一致，但对于LVEF≤40%、女性、eGFR大于等于39 ml/（min·1.73m2）、缺血性心肌病、袢利尿剂家庭维持剂量大于60 mg的患者，乙酰唑胺似乎获益较少，其中只有袢利尿剂家庭维持剂量亚组间具有统计学差异，而在反映充血或利尿剂抵抗严重程度的其他亚组（例如更高的充血评分、更低的eGFR或更高的NT-proBNP水平），乙酰唑胺治疗效果没有异质性。
ADVOR研究是有史以来在急性失代偿性心力衰竭患者中进行的最大规模的随机利尿剂试验，为前瞻性、多中心、平行分组、双盲、随机、安慰剂对照试验。
其主要终点及次要终点具有较高的临床意义，解决了临床上单独使用袢利尿剂不足以成功减轻充血的困境。
纳入的患者人群总体上可以代表临床实践现状，参与者与真实世界中的患者有相似的特征，包括严重充血、高龄和许多共病，且涵盖了HFrEF、HFpEF、HFmrEF左心室射血分数整个范围。
与新药物相比，乙酰唑胺为已上市药物，试验数据可能可以较快用于临床实践，其使用方便、安全、有效，是非专利药且价格便宜。
仅在欧洲一个国家开展，所纳入患者的人种和族群多样性有限，其中白色人种比例高达99%，乙酰唑胺在亚裔人群中的作用如何有待进一步试验研究。
研究所纳入的患者有慢性心力衰竭病史，并接受了至少40 mg呋塞米当量的长期治疗。因此，该研究结果可能不适用于新诊断的心力衰竭患者。
该试验排除了接受钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂治疗的患者。试验设计时，SGLT-2抑制剂在心衰的应用尚未普及，支持其广泛应用于心力衰竭的数据仍在积累。然而目前SGLT-2抑制剂在心衰治疗中从合并糖尿病到不合并糖尿病心衰，从HFrEF到HFpEF、HFmrEF，从慢性到急性心衰均具有丰富的循证医学证据，多部心衰指南推荐“新四联”治疗方案，临床上因心力衰竭住院的患者都有SGLT-2抑制剂明确适应证，排除这一人群对如今在临床上应用这一研究结果带来了一定困难。此外，SGLT-2抑制剂作用部位与乙酰唑胺相同，均是在近端肾小管，并且SGLT-2抑制剂本身也具有利尿作用。目前只能推测乙酰唑胺对于SGLT-2抑制剂治疗患者的疗效，但两种药物之间可能有累加、次累加或协同作用，其疗效及安全性仍需通过进一步试验来探讨。
研究安全性终点事件中，虽然两组间无统计学差异，但乙酰唑胺组副作用及不良事件均较对照组增多，临床应用中应警惕相关不良事件的发生，主要表现为肾功能恶化、低钾血症、低血压。
ADVOR研究结果显示，对于有一定程度利尿剂耐药患者或者对于袢利尿剂初始疗效不足的急性失代偿性心力衰竭患者，在袢利尿剂基础上加用乙酰唑胺，能够更大幅、更快速地减轻充血，药物不良事件似乎没有增加，这必将促使全球医生治疗急性失代偿性心力衰竭方式的转变。
那么，对于袢利尿剂可能有效的患者（例如较年轻、心力衰竭不太严重或新发心力衰竭并且肾功能正常患者），单独使用袢利尿剂可能足以成功减轻充血。
是否需要加用乙酰唑胺或加用乙酰唑胺的时机如何把握、在亚裔人群中乙酰唑胺作用如何、在心力衰竭治疗不断变化的局面中在这一策略发挥何种作用，仍有待未来研究进一步探索。
季晓平，山东大学二级教授，博士生导师,山东大学齐鲁医院心内科副主任 The Fellow of ACC(FACC)
山东省首届心血管病学专业博士生;
2005-2006年在美国hartford医院研修学习
山东医学会心血管病分会主任委员
中华医学会心血管病学会第九届全国委员，心衰学组委员
中国医师协会心血管内科医师分会常委，肿瘤心脏病分会副主任委员
国家心衰专病中心副主任委员
中国医师协会心力衰竭专业委员会常委
国家心力衰竭医联体山东省中心主任委员
山东卒中学会心血管专业委员会主任委员
国家食品药品监督总局新药评审专家
国家自然基金评审专家
国家心血管病专业质控中心专家委员会心力衰竭专家工作组专家
心力衰竭国际学院特聘导师
全国临床医学专业学位教学案例评审专家
多家杂志编委及审稿人
承担或参加863、973、十一五、十二五、十三五、国自然等课题
1986年工作至今，有着丰富的临床经验。对疑难心血管疾病，特别是心衰的诊治有着很深的造诣。
已培养博士生、硕士生70余名。
山东省急需紧缺高层次人才
胡润百富好医生
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