病例分享：曹林平 浙江大学医院附属第一医院 肝胆胰外科

病例点评：朱晓黎 苏州大学附属第一医院 介入科

      我国是一个肝病高发国家乙肝病毒携带者9000万，终末期肝病800万，每年新发肝癌60万，占全球总例数55%，每年死于肝癌的患者 32万，肝癌位居我国肿瘤，发病率第四位，死亡率第二位。目前，肝癌治疗原则是以手术为核心的综合治疗。2013年，Science杂志认为癌症免疫疗法位居全年全球十大科学研究突破之首，免疫联合治疗目前肿瘤的研究热点，包括免疫+靶向，免疫+化疗，免疫+放疗等。本病例中，根据患者不同分期及个体化特点分别采用了手术—TACE+粒子—局部联合靶向+免疫的治疗方案，特别是后期粒子治疗基础上口服靶向药（索拉非尼）联合免疫（特瑞普利单抗）治疗控制肺部病灶，仅4个月治疗患者最终达到CR的结果，延长了患者生存期。

基本情况

茅某，男，56岁。

现  病  史：因“体检发现肝脏占位1周”于2018年10月22日入院。患者1周前于当地医院体检，查上腹部增强CT示：肝右叶下段团块，HCC可能性大，右肝数个小癌灶可能；肝脏少许囊肿。患者无发热畏寒，无腹痛腹胀，无皮肤巩膜黄染等不适。

既  往  史：糖尿病史6年，服用阿卡波糖片2# tid，瑞格列奈片2# tid，二甲双胍缓释片1#qn，血糖控制可。乙肝病史6年，服用恩替卡韦分散片1# qd，控制可。

家族个人史：无殊。

查      体：无明显异常体征。

实验室检查：血常规未见异常，肝肾功能未见异常，凝血功能未见异常，肿瘤标志物：AFP 35102.0 ng/ml，PIVKA-II 3210 mAU/ml，乙肝三系：“小三阳”，乙肝DNA：5.43×101IU/ml，粪便常规和尿常规未见异常。

影像学检查：2018-10-23，肝脏CT增强检查：右肝占位（直径约8cm），肝癌伴周围多发子灶形成。

 2018-10-27，肝脏MRI增强检查：右肝占位，肝癌伴周围多发子灶形成，门脉右后支癌栓形成。

诊断

初步诊断： 

肝功能分级：Child-Pugh A 级

吲哚菁绿滞留试验（ICG-R15）：4.5 %

巴塞罗那肿瘤分期：BCLC C期

中国指南肿瘤分期：IIIA期

治疗过程

第一阶段方案

科室MDT讨论决定行右半肝切除术。

具体情况

2018-11-02 开腹右半肝切除术

术中所见：肿块位于右肝，直径约10cm，质地硬，与膈肌粘连, 探查肝脏其余部分及腹腔盆腔未及占位性病变。切除胆囊，解剖第一肝门，离断右肝动脉，门静脉右支，沿缺血线定切除线，旁开1cm肝表面作一切除虚线，电刀配合Cusa完整切除右半肝，保留肝中静脉，术中冰冻示：右肝：肝细胞肝癌，离断切缘阴性。

术后病理：肿瘤大小：单发：9×7.5×5.7cm；包膜：有（不完整）；大体类型：巨块型；组织学类型：肝细胞癌（粗梁型）；组织学分级：肝细胞癌（III）；卫星灶：有；肉眼脉管癌栓：无；病理诊断：（右肝）中-低分化肝细胞癌；胆管侵犯：无；神经侵犯：无；切缘情况：阴性；周围肝组织情况：结节性肝硬化；镜下脉管癌栓：有，>5个。

影像学检查：2018-12-25 肝脏增强MRI复查（术后40余天）：右肝切缘下方两枚病灶，大者直径约2cm，转移考虑。

第二阶段方案

针对肝癌术后肝外（腹腔）转移病人选择治疗方案，科室MDT进行讨论。

确定方案

TACE联合CT引导下粒子植入术

具体情况

1.2018-12-27 行 TACE

      造影见肝外结节状肿瘤染色，肝内未见明显肿瘤染色，经导管共注入：伊立替康200mg、洛铂50mg、表柔比星30mg与碘化油1ml混合乳剂。

2.2018-12-31 CT导引下I-125粒子组织间植入术

      CT扫描确认病灶位置及穿刺路径，CT扫描引导下逐步穿刺进针，确认穿刺针位于右侧腹膜结节内，边退针边植入I-125粒籽25颗。

复查

1.2019-01-25 肝脏CT增强（粒子植入术后1月）

右肝癌术后改变，未见复发征象。

2.2019-03-05 肝脏CT增强（粒子植入术后3月）

右肝癌术后改变，右上腹壁下多发强化灶，转移考虑。

3.2019-03-07 肺部CT（粒子植入术后3月）

两肺可见多发大小不等结节状高密度影，部分融合成团，两肺多发结节灶，较2018-11-01片新发，转移瘤考虑。

第三阶段方案

针对晚期肝癌伴肺部、腹腔多发转移选择治疗方案，科室MDT进行讨论。

确定方案

TACE联合CT引导下粒子植入术

具体情况

1.2019-03-07 CT导引下I-125粒子植入术，植入粒籽45颗 ，联合索拉非尼400mg bid口服。

2.2019-04-16 特瑞普利单抗注射液 240mg ivgtt。

复查

1.2019-05-16 肺部CT（PD-1用后1月）

两肺多发结节灶，较2019-03-07片有减少、部分稍缩小，转移瘤考虑。

2.2019-06-17 肺部CT（PD-1用后2月）

两肺多发结节，对照2019-5-16日CT病灶缩小减少。

3.2018-08-11肝脏CT增强（PD-1用后4月）

右半肝切除术后，局部粒子植入术后，未见明显活性。

4.2018-08-11肺部CT对比（PD-1用后4月）

两肺散在微小结节，对照2019-5-16CT图像两肺结节明显减少、缩小，右下胸膜结节吸收消失，请结合临床；两肺散在纤维灶；右肺上叶肺气囊。肿瘤标志物PIVKA-II：3210降至25。

AFP动态变化指标

思考

专家点评

      肝癌治疗目前已由传统的手术和化疗栓塞治疗逐步过渡到以手术、微创介入以及靶向、免疫等多学科、多种手段综合治疗时代。肝癌单一治疗无论是手术还是传统的化疗栓塞（TACE）都存在着术后复发率高、远期生存获益差的治疗瓶颈，而各种局部治疗手段（消融、粒子植入、适形放疗）以及靶向、免疫治疗的运用使得中晚期肝癌患者多学科综合诊治基础上的个体化精准治疗成为可能。

      对于BCLC C期的肝癌患者首选索拉非尼治疗，而2019版中国原发性肝癌诊疗规范对于初诊为IIIa期的HCC的一线治疗为TACE，系统治疗包括索拉非尼或仑伐替尼。手术治疗适用于肿瘤局限于半肝，门静脉分支癌栓患者，但术后需联合TACE、门静脉化疗和系统治疗。该患者初诊时根据MDT会诊综合考虑后行手术治疗，术后病理有镜下脉管癌栓，提示为术后高危复发人群，而该患者在术后40天即出现肝外（腹壁）转移，经MDT再次讨论后，采用TACE联合125I粒子植入术，治疗后1月局部控制良好，但2月后很快出现腹壁再次复发及两肺多发转移，提示肿瘤生物学行为很差。

      针对晚期HCC单一疗法有限的ORR，晚期HCC联合治疗逐渐成为新的选择，该患者经第三次MDT会诊后，给出了局部治疗联合全身治疗方案，腹腔病灶行CT引导下粒子植入术，同时口服靶向药（索拉非尼）联合免疫（特瑞普利单抗）治疗控制肺部病灶，经过4个月治疗最终达到CR的结果。

      从该病例诊疗的全过程，可以看到在遵循指南的基础上，根据患者不同分期及个体化特点分别采用了手术—TACE+粒子—局部联合靶向+免疫的治疗方案，最终取得了满意的疗效。靶向联合免疫的治疗机制是探索血管正常化能够重塑肿瘤微环境，使机体从免疫抑制状态向免疫促进状态转换，进而提升免疫治疗的作用。局部治疗联合免疫治疗也有充分的机制探索，可能具有更好的应答率，延长患者长期生存获益，局部治疗联合免疫治疗/抗血管靶向治疗也具有良好的理论基础，但仍需更多的真实世界数据提供循证依据。

（本篇内容由朱晓黎专家审校及点评）