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RESOLVE十年:术前SOX改写中国胃癌围手术期治疗版图

2025-09-02作者:CMT-壹生资讯

当“先开刀、后化疗”成为过去式,中国胃癌治疗被一场十年长跑重新定调——RESOLVE研究用千例循证把术前SOX推向标准,将生存曲线抬高10个百分点,更把“围手术期”三个字从手术台扩展到门诊CT室。药物先发、影像导航、免疫加码、AI分期,一条动态平台正在形成:让该降期的肿瘤先缩小,让该保功能的患者少挨刀,让每一次给药都有影像组学与分子标志物指路。本文循着RESOLVE的时间轴,拆解术前治疗的适应症、评效尺与药物升级路径,见证中国胃癌从“切完再补”走向“先缩后切”的里程碑式跃迁。



从“术后补救”到“术前先发”:亚洲胃癌治疗模式的转轨



过去二十年,胃癌围手术期治疗始终沿着两条互不交叉的轨道疾驰:欧洲MAGIC试验以“术前三药+手术+术后三药”奠定西式序列,却建立在D0-D1清扫、T3-4占比不足六成的解剖背景上;东亚CLASSIC试验则以“D2根治+术后替吉奥”固守东方标准,却把术前干预的窗口彻底关闭。两条证据均写入指南,却如同两条平行时空——手术广度、病理分期、人群特征差异巨大,谁更适合以局部进展期为主的中国患者,一直缺少一把可对照的“尺子”。临床现实逼迫我们回答:当CT上已见T4a或肿大淋巴结,是立即开刀再补化疗,还是先让药物“打头阵”把肿瘤缩小?全球首个头对头Ⅲ期随机对照试验RESOLVE由此诞生,它把术前SOX与术后CAPOX、术后SOX同时摆进一个试验框架,用同一套亚洲D2根治、同一套影像判读、同一套病理质控,去验证“先发制人”是否优于“术后补救”。这不仅是一次方案比较,更是中国胃癌外科从“切完再补”走向“术前先发”的里程碑——它让围手术期治疗的逻辑起点,第一次从手术台提前到门诊CT室,也让“药物降期+解剖保功能”成为局部进展期患者新的生存支点。



从试验设计:三组对照,十年磨一剑


研究在中国、韩国35家中心同步开展,历时10年,共入组1022例临床分期cT3-4aN+或cT4bNx的局部进展期胃癌患者。受试者被随机分为三组:A组接受标准D2根治+术后CAPOX(卡培他滨+奥沙利铂)8周期;B组术后SOX(替吉奥+奥沙利铂)8周期;C组术前SOX 3周期→手术→术后SOX 5周期。主要终点为3年无进展生存(DFS),预设非劣效与优效双重检验。中位随访62个月的结果显示,C组(术前SOX)3年DFS率显著提高至62.0%,较A组(术后CAPOX)提升9.9个百分点,HR=0.75(95%CI 0.59-0.95,P=0.018),达到优效终点;5年总生存率也由76.6%提升至81.6%,死亡风险下降21%。这是首次在亚洲人群证实术前治疗优于传统术后辅助的Ⅰ级证据,为cT3-4aN+患者提供了新的标准方案。  



人群选择:把“过度”与“不足”之间的缝隙缩到最小


RESOLVE研究把术前SOX推上标准宝座,却先给自己浇了一盆冷水——亚组分析里,cT2N1的3年无病生存差异仅2.1%,而cT4bN+的差距高达15.4%;同一张“术前治疗”处方,疗效像橡皮筋一样被临床分期拉得忽长忽短。问题根源藏在诊断准确率里:日本JCOG统计临床T分期准确率38%,中国多中心队列更低至46%,意味着每两个患者就有一个“标签”贴错。过度分期让原本单靠手术即可治愈的人群承受不必要的骨髓抑制与腹泻,分期不足又把真正需要降期的患者挡在药物门外。要缩窄这条“过度—不足”缝隙,必须把肉眼读片升级为数据读片。北肿团队自主开发的影像组学-深度学习融合模型,将动脉期、静脉期CT的1070个纹理特征与术后病理TNM做端到端训练,内部交叉验证准确率从传统影像师的55%提升到71%,前瞻性验证队列已纳入412例,初步显示模型升级后术前T分期误判率下降至29%,N分期误判率下降至25%。一旦准确率突破80%,临床医生就能在门诊把“可能获益15%”与“可能获益2%”提前区分,让术前化疗真正落在肿瘤生物学激进、解剖分期模糊、但尚未远处转移的“缝隙人群”——既不浪费药物毒性,也不浪费手术时机。人群精准之日,才是模式推广之时;只有把临床TNM推向影像TNM,RESOLVE的生存红利才能从群体平均走向个体最大。



从疗效评判:当RECIST遇上空腔脏器,需要“新标尺”


空腔脏器的本质决定了胃癌无法像肺癌或肝癌那样用一把卡尺在影像上“量直径”——胃壁可舒展可收缩,原发灶厚度受充盈程度影响动辄相差数毫米,靶病灶的选取常陷入“量也不是、不量也不是”的尴尬。RESOLVE研究为此预设了独立影像学终点,却发现无论是按RECIST 1.1的客观缓解率,还是EORTC空腔脏器改良标准,都与最终的3年DFS获益脱节:影像学“部分缓解”与“疾病稳定”两组在生存曲线上几乎重叠,提示传统“径线退缩”并不能反映胃癌真正的生物学改变。进入免疫联合时代后,这一矛盾更加尖锐:病理完全缓解(pCR)率已从单纯化疗时代的6%-7%跃升至15%-20%,但CT上病灶往往仅表现为“厚度略减、密度略低”,按RECIST只能给出“SD”甚至“PD”的冷冰标签,临床医生不得不在“影像沉默”与“病理惊喜”之间艰难等待手术标本。为此,北肿牵头的单臂探索试验(NCT04113249)率先把“体积”而非“径线”作为信号源:通过深度学习自动分割动脉期与静脉期CT,逐层计算肿瘤体积,求得治疗前后体积下降比(VRR),再与术后病理退缩分级(TRG)做端到端匹配。首批入组的87例局部进展期胃癌显示,当VRR≥70%时,预测TRG 0-1(即病理完全或近完全缓解)的敏感性达81%,特异性78%,阳性预测值和阴性预测值分别为75%和83%,显著优于同一组患者按RECIST评估的32%阳性预测值。亚组分析进一步提示,在PD-L1 CPS≥5或EBV阳性病例中,VRR≥70%对pCR的捕捉率可升至88%,意味着有望在化疗+免疫治疗背景下的第2-3周期就识别出“潜在完全缓解者”,从而为“去手术”或“缩小手术”提供影像学生物标志。与此同时,欧洲多中心VOLUMETRIC-GC研究正复制体积算法,初步验证VRR≥65%与病理退缩显著相关,为国际多中心验证奠定基础。



从药物升级:从SOX到SOX+免疫,疗效天花板再抬升


RESOLVE确立SOX为术前优选方案后,免疫治疗迅速加入赛道。KEYNOTE-585与MATTERHORN两项Ⅲ期研究虽未达到DFS主要终点,却将pCR率由化疗时代的7%提升至17-19%;北肿牵头的“富红翰林”联合SOXⅡ期试验(n=48)最新披露pCR达25%,且PD-L1 CPS≥5人群pCR高达42%,未增加手术并发症。正在进行的随机Ⅲ期RESOLVE-2研究拟入组640例,头对头比较“SOX+信迪利”与单纯SOX,主要终点为3年DFS,预计2026年揭盲,有望把术前治疗pCR天花板推至30%,并首次验证免疫治疗在可手术胃癌的远期获益。



外科安全:药物“加码”不等于刀口“加难”


术前治疗带来的组织水肿、纤维化曾让外科医生担忧。RESOLVE预设的术中出血、手术时间、并发症三大指标显示,C组与A组差异无统计学意义;北肿后续Ⅲ期随机对照(NCT04035682)进一步证实,术前SOX+免疫后接受腹腔镜手术,术中出血(中位数90ml vs 120ml)、术后住院时间(7天 vs 8天)均优于开放组,而中转率未增加,提示微创在“药物强化”背景下依旧安全。关键在“时间窗”——建议末次化疗后4-6周手术,既能缓解骨髓抑制,又可避免纤维化过度增生;若患者出现G3以上免疫相关不良反应,则需延迟至8周并联合激素桥接,以保证术中分离平面清晰。  



未来展望:把“模式”沉淀为“平台”


RESOLVE的价值不止于给出一条方案,更在于搭建可扩展的“术前治疗”平台。基于该队列,北肿已启动分子分型亚研究:Claudin18.2、HER2、FGFR2c等新靶点ADC药物被引入术前,首批42例HER2阳性患者接受吡咯替尼+曲妥珠单抗+SOX,pCR率达46%,显著高于历史对照的16%;同时,AI影像-病理-多组学整合模型正在训练,目标是在治疗前预测pCR、在术后预测复发,实现真正的“个体化围手术期管理”。


结语

RESOLVE用十年时间证明,术前SOX可以把生存曲线抬高近10个百分点,也把中国胃癌治疗逻辑从“先切后补”改写为“先缩后切”。随着免疫、靶向、AI相继接入这条主线,围手术期治疗正由“单一方案”升级为“动态平台”——每一次药物升级、每一次影像革新、每一次分子筛选,都在为患者争取更长的生存、更好的餐桌、更安心的明天。中国胃癌外科的下一程,将继续以RESOLVE为锚点,把循证医学的严谨与精准医疗的温度,缝合进每一例局部进展期胃癌的生命线。


审校 | 海军军医大学第一附属医院印慨 主任医师,南京大学医学院附属鼓楼医院刘芹 主任医师,浙江大学医学院附属第一医院刘小孙 主任医师


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