2026年9月28日至10月2日，第62届欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会在意大利米兰召开。今年，EASD最高奖项——第58届克劳德·贝尔纳奖（Claude Bernard Prize）授予德国亥姆霍兹慕尼黑中心糖尿病研究所所长、慕尼黑工业大学教授Anette-Gabriele Ziegler，表彰其在糖尿病研究领域的创新性领导力与终身成就。Ziegler教授长期致力于1型糖尿病的早期发现与预防研究，从通过儿童出生后的长期随访追踪胰岛自身免疫的发生，到推动普通人群筛查及开展早期干预试验，为将疾病识别与干预关口前移作出了重要贡献。

米兰当地时间9月29日上午，Ziegler教授发表题为“1型糖尿病的新起点（Type 1 diabetes: a new beginning）”的获奖演讲，回顾四十余年的研究历程，围绕早期发现、预后评估与疾病修正，阐述关键研究进展及尚待解决的问题。现将讲座核心内容整理如下，以飨读者。

第58届Claude Bernard奖颁奖现场：获奖者Anette-Gabriele Ziegler教授（中）与EASD主席Francesco Giorgino教授（左）等合影。

1984年，Ziegler教授在慕尼黑Schwabing医院参与环孢素A研究，早期试验显示免疫治疗能够在治疗期间保留β细胞功能^[1]。1987年赴Joslin糖尿病中心研修时，George Eisenbarth提出的自然病程模型进一步拓展了她的研究视野：在临床糖尿病出现之前，自身免疫对胰岛β细胞的损伤就已开始^[2]。这一认识启发她通过出生队列，追踪症状出现前的疾病过程。1989年，她启动BABYDIAB出生队列，对父亲或母亲患有1型糖尿病的儿童开展长期随访，探索自身免疫何时启动、首先针对何种抗原，以及自身抗体阳性后如何进展。从临床发病后的免疫治疗，到对症状前病程的追踪，她的研究逐步为寻找更早的识别与干预时机奠定了基础。

出生队列的长期随访，为识别症状出现前的1型糖尿病提供了人群证据。2013年，Ziegler等联合分析德国、芬兰和美国出生队列发现，自身抗体阳转后，多种胰岛自身抗体阳性儿童的10年糖尿病累积进展风险为69.7%，单抗体阳性者为14.5%^[3]。Ziegler教授强调，这些发现推动了早期诊断理念的转变：通过胰岛自身抗体检测，能够识别1型糖尿病的早期阶段。

早期1型糖尿病包括1期和2期。在经确认两种及以上胰岛自身抗体阳性、尚无糖尿病症状的儿童中，糖代谢正常为1期，出现糖代谢异常但未达到糖尿病诊断标准为2期；单抗体阳性本身不足以诊断1期。疾病进展至达到糖尿病诊断标准时为3期，可伴或不伴典型症状^[4]。这一区分有助于判断筛查发现的儿童所处的疾病阶段，并安排后续监测。

然而，早期队列主要关注具有家族史或遗传风险升高的儿童，而多数新发1型糖尿病患者没有家族史，仅筛查患者亲属难以覆盖大多数未来病例。因此，研究需要进一步检验普通儿童人群筛查的可行性及其临床价值。2015年，Ziegler团队在德国巴伐利亚州启动Fr1da筛查示范项目，依托基层儿科的儿童健康检查开展胰岛自身抗体筛查，以毛细血管采血初筛、再次采样复核，并为确诊早期1型糖尿病的儿童提供分期评估、家庭教育和定期监测，将早期识别与后续管理相衔接^[5]。

Hummel等2023年发表的研究，进一步评估了这一模式下患儿进展至3期时的临床表现。研究比较128例经Fr1da筛查后进展至3期的患儿与736例未经既往筛查的DiMelli队列患儿，发现Fr1da组诊断3期时糖化血红蛋白（HbA_1c）中位数较低（6.8%对10.5%），空腹C肽中位数较高（0.21 nmol/L对0.10 nmol/L），提示诊断时残余胰岛素分泌功能较好。Fr1da组在确诊3期时，糖尿病酮症酸中毒（DKA）的发生比例为2.5%（3/118）^[5]。上述结果支持早期发现与后续管理的临床价值，但这项观察性比较不能证明筛查本身延缓了β细胞功能衰退。

出生队列揭示了胰岛自身免疫可在生命早期启动，为选择筛查年龄提供了依据；Fr1da等项目则进一步积累了普通人群筛查的实施经验。2026年9月，Ziegler等在《糖尿病学》（Diabetologia）发表普通人群胰岛自身抗体筛查国际共识，建议儿童在2～4岁接受筛查，阴性者于6～8岁及10～15岁复筛；开展筛查须具备阳性结果确认和后续管理条件，并衔接疾病分期、定期监测及心理支持^[6]。这一实践路径将出生队列揭示的症状前病程，转化为普通儿童人群中可实施的早期发现与持续管理。

识别早期1型糖尿病后，还需判断哪些儿童可能较快进展，以安排适宜的监测并评估干预时机。Ziegler教授以“距离”和“速度”解释两类预后信息：代谢分期提示距离临床糖尿病的相对远近，胰岛自身抗体的种类、滴度及随访中的变化则提供进展速度的线索。因此，即使同处1期，儿童之间的短期进展风险也可能存在明显差异。

为进一步区分同一分期内的风险，Weiss等于2022年基于Fr1da研究建立进展可能性评分（progression likelihood score，PLS），综合HbA_1c、口服葡萄糖耐量试验（OGTT）90分钟血糖及胰岛抗原2自身抗体（IA-2A）的阴阳性与滴度分级，评估进展至3期的风险^[7]。2026年发表的研究在扩展队列中，依据当时采用的美国糖尿病学会（ADA）分期标准进一步评估了该评分：1期儿童中，高、中评分组的2年3期累积进展风险分别为43.7%和4.7%，低评分组两年内未观察到进展至3期^[8]。这些结果表明，综合代谢与免疫信息能够进一步区分近期进展风险，为监测安排和临床试验入选评估提供参考；低评分并不意味着无需继续随访。

风险分层仍需与持续的糖代谢监测相结合。Ziegler教授强调，随访中应关注儿童是否由1期转入2期，以及时评估疾病修正治疗的机会。她还展示了特定自身抗体新增或转阴与进展速度变化相关的观察结果，并指出其背后的机制仍需研究。这些抗体能够提供预后信息，但不能仅凭这种关联，就认定改变抗体本身可以延缓疾病进展。

早期识别与预后评估，为选择干预对象和时机提供了依据；进一步的问题是，能否通过治疗改变疾病进程。对于已经出现胰岛自身免疫的人群，延缓临床发病已取得突破。Herold等在1型糖尿病试验网络（TrialNet）开展的随机试验纳入76名1型糖尿病患者亲属，受试者自身均已处于2期。接受单个14天疗程的抗CD3单克隆抗体替利珠单抗（teplizumab）或安慰剂后，两组进展至临床糖尿病的中位时间分别为48.4个月和24.4个月^[9]。这为症状出现前开展疾病修正治疗提供了关键证据。

对尚未出现糖代谢异常的1期人群，研究者也在探索干预方案。Russell等开展的阿巴西普（abatacept）随机试验纳入212名1期受试者，干预持续12个月。第12个月时，治疗组口服葡萄糖耐量试验的C肽曲线下面积高于安慰剂组，但试验未能证实其显著延缓进展至糖代谢异常或临床糖尿病，未达到预设主要终点^[10]。这些研究表明，症状前干预已有成功实例，但不同方案在不同疾病阶段的作用仍需分别验证，胰岛素分泌指标改善也不能直接等同于疾病进展延缓。

上述干预针对的是已经启动的疾病过程，而Ziegler团队还希望将预防关口前移至胰岛自身免疫出现之前。胰岛素是儿童1型糖尿病的重要自身抗原，一级预防口服胰岛素试验（Primary Oral Insulin Trial，POInT）因此探索：在生命早期口服胰岛素、诱导免疫耐受，能否减少后续自身免疫的发生。研究通过新生儿遗传风险筛查识别高风险婴儿，将其中1050名随机分组，自4～7月龄开始每日给予口服胰岛素或安慰剂，持续至3岁。结果未显示口服胰岛素显著降低“两种及以上经确认的胰岛自身抗体阳性或糖尿病”这一主要终点的发生风险。不过，在达到主要终点的98名儿童中，以达到该终点为计时起点的预设探索性分析显示，口服胰岛素组与安慰剂组的3年无临床糖尿病生存率估计值分别为63.2%和35.5%（P=0.048）^[11]。这提示，干预对自身免疫启动及其后续进展的影响可能有所不同；但该分析未进行多重检验校正，只能提供进一步研究的线索，不能改变主要终点阴性的结论。

除诱导免疫耐受外，一级预防还在探索另一条路径：针对可能参与自身免疫启动的病毒感染。抗病毒干预预防1型糖尿病自身免疫试验（AVAnT1A）正在通过随机对照研究，检验遗传高风险婴儿自6月龄起接种新冠疫苗，能否减少胰岛自身抗体或1型糖尿病的发生，并结合感染监测探索病毒暴露的作用^[12]。这一研究将预防探索延伸至潜在的环境触发因素，其效果仍待验证。

从出生队列追踪疾病起点，到普通人群筛查识别早期疾病，再到风险分层与分阶段干预，Ziegler教授的获奖讲座呈现了一条不断将诊疗关口前移的研究路径。1型糖尿病的“新起点”，既包含早期诊断与部分人群临床发病延缓的现实进展，也指向下一步挑战：完善自身免疫启动后的干预，并探索在疾病起点实现一级预防。