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抗结核药物性肝损伤（ATB-DILI）是指在使用抗结核药物的过程中，由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损伤或肝脏对药物及其代谢产物的变态反应所致的病理过程。可以表现为无症状丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）升高，也可呈急性肝炎表现，甚至发生暴发性肝细胞坏死，少数患者可表现为慢性肝炎。血清生化检测结果：ALT>3倍正常值上限（ULN）和（或）总胆红素≥2倍ULN；或天冬氨酸氨基转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）和总胆红素同时升高，且至少l项≥2倍ULN。

明确危险因素可以预防和早期发现DILI。世界不同地区ATB-DILI的危险因素不同，但老年人、酗酒、肝炎病毒感染或合并其他急慢性肝病、营养不良和人免疫缺陷病毒human immunodeficiency virus，HIV）感染等是其共同的危险因素。ATB-DILI的危险因素可分为宿主因素、药物因素和环境因素。

1.遗传学因素：药物代谢酶、药物转运体、抗氧化反应和免疫反应在DILI的发生和发展过程中均起着重要作用，体内炎症-抗炎反应的失衡方向，决定肝细胞是发生损伤反应还是修复反应，参与这些代谢过程的相关基因的多态性与DILI易感性密切相关。许多抗结核药物代谢酶基因多态性与DILI有关，如N-乙酰转移酶（N-acetyhransferase，NAT2）、细胞色素P4502E1、谷胱甘肽S-转移酶（glutathione S-transferase，GST）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、醌氧化还原酶、羧酸酯酶基因1、尿苷葡萄糖醛酸转移酶、肿瘤坏死因子、诱导型一氧化氮合酶（inducible NOS synthase，iNOS）、信号转导和转录激活子及人类白细胞抗原等。但由于地域、人种、抗结核治疗方案、研究设计及基因多态性分析方法等因素的不同，难以获得一致的结论。在汉族人中，ATB-DILI与NAT2和GSTM1基因变异有较高的相关性，NAT2慢乙酰化基因型和GSTM1基因变异者发生DILI的风险增高。

2.非遗传性因素：

（1）年龄：普遍认为，高龄是ATB-DILI的重要危险因素之一。我国的一项回顾性调查研究结果显示，2011年8月至2015年9月我国东北地区的4272例抗结核治疗患者中DILI的发生率为9.5％，其中老年患者占20.8％，可能与老年人营养不良、药物代谢功能减退及总体细胞色素P活性下降有关腔。

（2）病毒性肝炎：乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒是我国慢性肝病最常见的病因，在抗结核治疗过程中，病毒性肝炎患者发生DILI的危险性是非病毒性肝炎患者的3～5倍。研究结果表明，结核病合并或不合并乙型肝炎病毒感染，两组患者DILI的发生模式相似，但抗结核治疗前未给予抗病毒治疗的乙型肝炎病毒患者更容易发生严重的DILI、肝功能衰竭甚至死亡。

（3）合并其他急慢性肝病：与合并肝炎类似，当患者合并酒精性肝病或脂肪肝等基础肝病时，ATB-DILI的风险也相应增高。

（4）HIV感染：HIV感染者极易合并结核病且抗结核治疗后转氨酶升高的发生率为4％～27％，黄疸的发生率为0％～7％；抗反转录病毒治疗（anti-retroviral therapy，ART）药物本身造成的肝损伤是影响患者发病和死亡的重要因素。DILI发生率升高与ART药物以及抗结核药物的使用有关。HIV感染后体质下降和免疫功能异常可能是导致DILI发生率高的重要原因。

（5）营养不良：营养不良或低蛋白血症是ATB-DILI的独立危险因素。

（6）严重结核病患者：严重、病程长的结核病患者也是发生ATB-DILI的危险因素之一，可能与长病程及结核病情严重患者的营养不良、低蛋白血症及免疫功能异常等有关。

在抗结核药物中，异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸、利福布汀和利福喷丁等发生DILI的频率较高，氟喹诺酮类药物、乙胺丁醇、氯法齐明、贝达喹啉、德拉马尼、克拉霉素、亚胺培南.西司他丁、美罗培南和阿莫西林／克拉维酸钾等发生DILI的频率较低，氨基糖苷类、卷曲霉素、环丝氨酸和利奈唑胺等发生频率极低。

药物相互作用是临床上DILI风险增加不容忽视的因素，抗结核药物与唑类抗真菌药、甲氨蝶呤、抗痉挛药、氟烷或对乙酰氨基酚等药物同时应用时，DILI的发生率将增加。另外，抗结核药物与其他对肝脏有损伤的药物合并使用时，DILI的发生率也增加。膳食补充剂和中草药的固有成分及其代谢产物均可诱发DILI，因此抗结核治疗时应避免盲目应用。

（三）其他因素

过量饮酒可能增加ATB—DILI的风险，饮酒量越大，发生DILI的风险越高，其发生频率可增高2～4倍。

本文节选自《抗结核药物性肝损伤诊治指南（2019年版）》

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