江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院）

慢淋之家团队

对于存在治疗指征的复发难治慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者，需要启动后线治疗，需要指出的是，对于治疗过程中（如BTK抑制剂持续单药口服）出现难治/进展的患者，不需要存在治疗指征即可启动后线治疗。复发难治CLL患者的治疗选择主要包括靶向治疗和细胞治疗。

针对BCR通路的激酶抑制剂以及BCL2抑制剂在CLL中的应用是CLL治疗的最重要进展。BTK抑制剂伊布替尼、泽布替尼、阿可替尼及奥布替尼， BCL2抑制剂维奈克拉已批准应用于难治复发CLL治疗。

伊布替尼是一个口服、同类第一（first-in-class）的BTK共价抑制剂，不可逆地与BTK第481位氨基酸（半胱氨酸）结合。

随机对照Ⅲ期临床研究RESONATE临床试验表明，相对于奥法木单抗，伊布替尼显著改善了难治复发CLL患者的无进展生存（PFS）和总生存（OS）。

基于RESONATE研究结果，美国食品药品监督管理局（FDA）于2014年批准伊布替尼用于难治复发CLL患者的治疗。中国国家药品监督管理局（NMPA）也于2017年批准伊布替尼用于难治复发CLL的治疗。

阿可替尼艾是二代的共价BTK抑制剂，在最早的一项阿可替尼治疗难治复发CLL患者的临床试验中，阿可替尼取得了95%的总体有效率（ORR）。

Ⅲ期临床研究ASCEND研究表明，相比于利妥昔单抗联合艾代拉利司或苯达莫司汀联合利妥昔（BR）方案，阿可替尼单药显著改善了难治复发CLL患者的无进展生存（PFS） 。ELEVATE-RR研究结果显示，阿可替尼治疗难治复发CLL与伊布替尼疗效相当，但心血管不良时间更少。

泽布替尼是一种国产二代口服BTK抑制剂， 泽布替尼不可逆地与BTK第481位氨基酸结合，其选择性优于伊布替尼。相比于伊布替尼，泽布替尼对于EGFR、JAK3、TEC、ITK等其他酪氨酸激酶的抑制较弱，因此具有更好的安全性。

泽布替尼可以100%抑制血液和淋巴结中的BTK，从而可以最大可能地使患者取得持续深度缓解。 在泽布替尼治疗难治复发CLL患者的Ⅱ期临床研究结果，ORR为84.6%，完全缓解（CR）率为3.3%，估计的一年的无事件生存率为92.9%。

ALPINE研究的数据显示，泽布替尼治疗难治复发CLL在ORR和PFS方面均优于伊布替尼，并且体现出更好的安全性，特别是心血管不良事件的发生率显著低于伊布替尼。

奥布替尼是另一新型BTK抑制剂，其选择性优于上述BTK抑制剂。奥布替尼治疗复发难治CLL患者，中位随访32.3月，ORR 和CR率分别为92.3%和21.3%，30个月的PFS率为70.9%。奥布替尼安全性良好，绝大部分不良事件均为1-2级。

PirtobrutinibPirtobrutinib（LOXO-305）是一种高选择性的，非共价的新一代的BTK抑制剂。

Pirtobrutinib可抑制剂野生型和C481突变的BTK，并且具有相同的低 nM 效价。Pirtobrutinib治疗既往暴露过共价BTK抑制剂的患者ORR可达62%，并且在共价BTK抑制剂耐药、共价BTK抑制剂不耐受、BTK C481突变以及BTK野生型的患者中均有相似的ORR。

维奈克拉是BCL2高度选择性的抑制剂。在最早的维奈克拉治疗难治复发CLL的1期临床研究中，ORR为79%，400mg剂量组15个月的无进展生存率为 69%。

在维奈克拉的基础上添加CD20抗体利妥昔单抗可以进一步提高难治复发CLL治疗的有效性，特别是骨髓微小残留病（MRD）的阴性率 。

Murano Ⅲ期研究表明维奈克拉联合利妥昔单抗相对于BR可以显著延长难治复发CLL患者的PFS与OS，并提外周血的MRD阴性率。

对于接受维奈克拉联合利妥昔单抗治疗结束后骨髓MRD阴性的患者，治疗结束后3年的总生存率高达95.3%。

在Murano研究中，维奈克拉的使用时间为2年，是一种有限（time-limited）治疗模式。基于Murano研究的结果，FDA批准维奈克拉联合利妥昔单抗用于难治复发CLL的治疗。

Idelalisib（艾代拉利司）是PI3Kδ亚型的抑制剂。国际多中心的随机对照研究表明，艾艾代拉利司联合利妥昔单抗相对于利妥昔单抗显著提高了复发难治CLL患者的PFS和OS。

艾代拉利司会导致自身免疫性肝炎、肠炎及肺炎，以及感染并发症，并且其疗效差于BTK抑制剂，因此不是CLL患者首选的激酶抑制剂。

目前国内可供选择的PI3K抑制剂包括度维利塞、林普利塞等，对于BTK抑制剂与维奈克拉双耐药的患者，可以考虑使用PI3K抑制剂。

尽管新药的出现显著改善了CLL的治疗效果，但高危患者仍然有可能出现耐药所导致的疾病进展。

在免疫化疗时代，对于伴有TP53缺失和/或突变并同时伴有复杂核型的患者，特别是免疫化疗后复发的患者，可考虑行异基因造血干细胞移植（allo-SCT）。

但在新药时代，allo-SCT的时机已有改变。对于高危的患者，在考虑allo-SCT之前，可考虑先行伊布替尼、维奈克拉或者二者联合治疗。

现有的临床试验已探索了嵌合抗原受体（CAR） T细胞、CAR NK细胞已用于治疗难治复发的CLL患者疗效与安全性，在一项CAR T细胞治疗伊布替尼耐药的CLL患者的临床试验中，CAR T细胞治疗后MRD阴性的患者可以取得较为理想的疗效。

在选择治疗方案时除考虑患者的年龄、体能状态及遗传学等预后因素外，应同时综合考虑患者既往治疗方案的疗效（包括持续缓解时间）及耐受性等因素。

身体状态良好的患者

身体状态欠佳的患者