年轻慢性髓性白血病患者的生育问题

本期作者：张小帅  江倩

随着酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的广泛应用，慢性髓性白血病（CML）患者生存期几乎接近正常人，生活质量也显著提高，家庭的完整性是其中不可忽略的一部分，且我国年轻CML患者比例稍高于西方国家，这意味着有相当部分的年轻CML患者仍有生育的需求，孕育健康宝宝的同时，保持疾病稳定、不进展是CML患者的理想与愿望。本文主要简述年轻CML患者的生育问题。

男性CML患者的生育问题

理论上，TKI可通过抑制PDGFRα/β和SRC家族激酶，对男性睾丸的器官生成、睾丸间质细胞分化和再生以及精子生成产生不良影响。

动物实验发现，伊马替尼和尼洛替尼在常规剂量下对小鼠生育功能并无显著影响，而达沙替尼可引起动物精囊大小和分泌功能的异常、并影响性腺的成熟。

既往也有学者报道，伊马替尼、尼洛替尼和达沙替尼对男性患者睾酮等激素水平和精子数目及活性有不良影响，应警惕TKI的潜在生殖毒性。

但目前在数个小样本量的临床研究中发现，正在接受TKI（包括伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼）治疗的男性CML患者，其配偶的生育结局如流产、死胎和胎儿畸形的发生率并不高于正常人群。

来自江倩教授团队的研究显示，49例男性CML患者在服用TKI期间，配偶共怀孕61次，生产了55例婴儿。其中，仅2例（4%）患者的配偶发生自然流产各1次，1例（2%）婴儿合并尿道下裂（手术后纠正），并未高于一般人群中的自然流产率和胎儿畸形发生率。

中位追踪随访30（5~185）个月，婴儿均健康生长和发育。该研究结果支持目前国际专家的普遍观点：男性患者备孕期间不必中断TKI治疗，其配偶也可安全生产，且婴儿生长、发育正常。

部分患者可能担心TKI药物导致精子数量和活性减少，增加配偶受孕难度。对于有条件的年轻男性CML患者，可考虑在接受TKI治疗前将精子冷冻起来，为以后生育做准备。

女性CML患者的生育问题

女性CML患者的生育管理相对复杂。主要分为以下三种情况：

发现妊娠的同时诊断CML，或在妊娠期间诊断CML：对于处于慢性期的患者，应避免应用TKI、羟基脲和白消安等药物，可定期采用血细胞分离术维持血液学指标相对稳定，尤其在孕期的前3个月；

当白细胞分离术不能理想地控制血小板计数时，可予以阿司匹林或低分子量肝素抗凝；

若上述方法不耐受或疗效不佳，建议在孕期的后6个月内加用α-干扰素暂时控制疾病。

而处于加速期或急变期的患者，建议立即终止妊娠，并立即开始TKI治疗。

在妊娠期间诊断的CML，孕周越早，母亲孕期面临的疾病进展风险越高。

治疗过程中的意外妊娠：发现妊娠后应立即停药并就诊，确定患者目前的疾病分期及已获得的治疗反映情况。

根据孕周（如末次月经不详，可根据超声确定），以推测胎儿暴露于TKI药物的风险。意外妊娠时正在服用的TKI药物种类如达沙替尼，易透过胎盘屏障，对胎儿造成不良影响。

在权衡药物对胎儿的可能风险（特别是在孕期的前3个月内）和停药对母亲疾病的不利影响，在充分知情下，患者选择保留胎儿应暂停TKI治疗，在专业血液科和妇产科医师的严密监测下继续妊娠，必要时可采取白细胞分离术、α-干扰素治疗等治疗，直至分娩。

分娩后根据疾病状态明确何时重启TKI治疗。重启TKI治疗后应避免哺乳。

治疗过程中的计划妊娠：无论对胎儿还是患者自身来说，治疗过程中的计划妊娠是最理想、安全的妊娠方式。

意大利成年人血液病CML工作组建议：女性CML患者如果达到以下条件可计划怀孕，即患者获得MMR或更好治疗反应至少2年，在处于稳定的疾病状态下，女性在备孕及怀孕期间应停止TKI治疗。

同时，对于有生育需求的年轻女性患者，可选择二代TKI治疗，更快获得更深层分子学反应，为后续停药备孕、妊娠及分娩做准备。

因初乳营养价值较高，可增强新生儿机体免疫，因此部分专家推荐，患者分娩后在疾病状态允许时，可适当哺乳至生产后10天，恢复TKI治疗，恢复治疗后应停止哺乳。

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01

走好“第一步”·诊断篇

☞ CML的诊断标准及鉴别诊断

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02

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☞ CML患者的服药依从性

03

特殊人群CML的诊治

☞ 老年CML患者的诊治经验

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张小帅

导师：江倩教授

国家血液系统疾病临床医学研究中心

北京大学人民医院

北京大学血液病研究所