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Stroke & Vascular Neurology（SVN）最新上线文章“Homocysteine impedes neurite outgrowth recovery after intracerebral haemorrhage by downregulating pCAMK2A”，来自华中科技大学同济医学院附属同济医院神经内科唐洲平教授团队。
高同型半胱氨酸血症（Hyperhomocysteinemia, HHcy）与脑出血（ICH）患者的长期预后不良独立相关，然而，HHcy对ICH的作用和机制尚不清楚。在这项研究中，作者团队基于体外和体内HHcy-ICH模拟模型评估神经突生长和神经功能恢复。研究发现，HHcy+ICH组的神经突生长速度和运动功能恢复明显慢于对照组，表明同型半胱氨酸（Hcy）显著阻碍了ICH后神经突的生长恢复。此外，血肿周围脑组织的磷酸化蛋白质组学数据和信号组分析表明，与仅注射自体血液相较，HHcy+ICH组钙调蛋白依赖性蛋白激酶2（CAMK2A）激酶底物对显著下调，蛋白免疫印迹（Western blot）和免疫荧光染色均证实了这一发现。此外，pCAMK2A的上调显著增加了HHcy+ICH组神经突生长恢复。综上，作者团队阐明了HHcy阻碍神经突生长恢复的机制，pCAMK2A或可作为促进ICH后神经功能恢复的治疗策略。
研究首先通过模拟ICH表型，探究了Hcy对原代皮质神经元的影响。同时，通过HHcy+ICH小鼠模型，进一步探究了Hcy对神经突生长恢复的影响，结果表明，Hcy可抑制ICH后神经突生长。
Figure 1. Hcy impedes neurite outgrowth after ICH in vitro and in vivo.
为了探究Hcy对神经突生长的精确机制，作者团队获取并分析了无标记蛋白质组和基于IMAC的磷酸化蛋白质组，结果显示，Hcy显著改变了ICH后神经突生长相关的蛋白质磷酸化状态。
Figure 2. Hcy downregulates proteins and phosphoproteins associated with neurite outgrowth.
研究还通过对隐藏在磷酸化蛋白质组中的潜在激酶-底物对的探索，提出CAMK2A的磷酸化可能是神经突生长的关键分子开关，在Hcy诱导的磷酸化紊乱中起着重要作用。
Figure 3. Construction of the signalome across different groups using the phosphoproteome.
基于以上实验，研究进一步发现，Hcy可显著下调ICH后CAMK2A的磷酸化水平。
Figure 4. Hcy significantly downregulates the phosphorylation level of CAMK2A after ICH.
为了进一步探索pCAMK2A作为促进HHcy-ICH后神经突生长的潜在治疗靶点的价值，获取了表达靶向pCAMK2A的shRNA慢病毒和选择性表达pCAMK2A及CAMK2A的慢病毒，用以下调或上调pCAMK2A或CAMK2A。研究结果表明，CAMK2A的上调逆转了Hcy对ICH后神经突生长的抑制作用。pCAMK2A可能是促进HHcy-ICH恢复期患者神经突生长的潜在靶标。
Figure 5. Upregulation of pCAMK2A reverses the inhibition of neurite outgrowth after ICH by Hcy.
来源：SVN俱乐部
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