结直肠癌（CRC）是全球第三大高发癌症及第二大癌症死因。近年来，使用非甾体抗炎药（NSAID）尤其是阿司匹林进行CRC化学预防备受关注，但学术界对此争议巨大。2016年美国预防服务工作组（USPSTF）曾建议特定人群服用阿司匹林预防CRC，但在2022年因出现矛盾证据又撤回了该推荐意见。此前虽有大量Meta分析发表，但多存在两大核心缺陷：一是将普通人群与高危人群（如Lynch综合征或腺瘤病史）混为一谈；二是采用单一的静态随访数据，掩盖了阿司匹林药理作用的关键“时间依赖性”特征。这种证据和指南意见的混乱，亟需一项更为严谨的系统评价来厘清。

为此，本研究提出假设：在真正无特定高危因素的“普通人群”中，阿司匹林及其他NSAID预防CRC和CRA的效益与风险可能随用药及随访时间的长短而发生动态变化。为验证这一假设，团队全面收集并严格筛选了全球范围内比较阿司匹林/NSAID与安慰剂或空白对照的随机对照试验（RCT）。为了克服既往研究的缺陷，本研究实施了“严格时间分层”（将随访期划分为5至<10年、10至<15年、≥15年），并使用Cochrane RoB 2工具和GRADE框架对证据质量和确定性进行评估，从而厘清阿司匹林在普通人群CRC一级预防中的真实净效应，解答了“何时起效、代价几何”的科学疑问，纠正了以往研究因纳入了高危人群，从而可能夸大在普通人群中使用阿司匹林早期预防结直肠癌的效果。

在方法上，研究团队检索了CENTRAL、MEDLINE、Embase及主要临床试验注册平台。纳入了10项针对普通人群的RCT（共计124 837名参与者，绝大多数使用低剂量阿司匹林）。本研究由两名研究者独立完成RoB 2偏倚风险评估和GRADE证据分级，采用随机效应模型进行Meta分析：对于时间依赖性结局优先提取风险比（HRs）；对于罕见事件（如极低发生率的出血）采用Peto比值比（ORs）。所有核心结局均依据随访时间段进行亚组分析。

本研究未检索到符合条件的非阿司匹林的NSAID预防CRC的RCT。Meta分析结果显示，阿司匹林的预防效果随时间呈复杂变化： 在5～15年内，预防性使用阿司匹林对CRC发病率几乎没有影响；甚至在5～10年随访期内，预防性使用阿司匹林可能会增加CRC患者的死亡率（低确定性证据，潜在假设为促进了老年人既有隐匿性肿瘤的进展）。仅在随访≥15年后，预防性使用阿司匹林才可能降低普通人群的CRC发病率和死亡率，但该证据GRADE等级为“极低”。存在明显安全性风险：预防性使用阿司匹林显著增加普通人群严重的颅外出血风险（高确定性证据，RR 1.59），并可能增加出血性脑卒中风险（中等确定性证据，Peto OR 1.40）。

袁响林主任医师：该Cochrane系统评价是一项具临床指导意义的研究。围绕其科学性与重要性，具有以下两大亮点：方法学视角的科学性与严谨性：该研究精准切中了既往同类研究的“软肋”。以往的Meta分析往往简单粗暴地混合不同风险等级的人群和不同的随访终点，导致结果存在严重异质。张波/曹丹教授团队通过严格限定“普通人群”并创新性地执行“时间分层分析”（Time-stratified analysis），严谨地还原了阿司匹林作用的时间轨迹。更为难能可贵的是，作者合理地使用了GRADE系统评估了长期获益的证据级别。这种对方法学局限性的坦诚与深度剖析，体现了较高的循证思维素养。对临床实践与转化的重大价值：该研究给日益盛行的“阿司匹林防癌论”踩了一脚刹车。它向临床医生传递了一个信息：对于普通人群，阿司匹林不是预防肠癌的“捷径”，且其潜在的微弱获益需要使用超过15年才能显现，但预防性使用阿司匹林的出血风险却是立竿见影的。该结论提示，临床实践中应当摒弃“一刀切”的化学预防策略，转而高度关注患者个体化心血管及出血风险评估，有针对性地制订个体化癌症预防策略。

研究心得

目前学术界对于阿司匹林预防CRC的观点异常撕裂：各大指南各执一词，USPSTF甚至在2022年发生了“180度大转弯”，撤销了原有推荐“特定人群服用阿司匹林预防CRC”的意见。仔细研读既往文献后，我们团队敏锐地意识到——已有研究把“高危人群”和“普通人群”的数据混为一谈，且完全忽略了“癌症潜伏期”的时间跨度问题。这就是我们启动这项Cochrane系统评价的初衷。

在本研究的实施过程中，最棘手的问题是对“极长随访期试验”的证据确定性的评估。我们面对的是横跨数十年的陈年数据，当受试者脱离了最初的随机干预阶段（进入观察期），很多人可能私下停药或吃上了别的药。按照传统的意向性治疗（ITT）原则分析，会产生严重的“干预偏倚（污染偏倚）”。为了克服这一局限，我们没有强行得出“有效”的结论，而是诚实地利用GRADE体系及ROB2工具合理评估证据的确定性高低，并在正文中深入探讨了标准ITT分析在长期化学预防研究中的方法学困境。

投稿心得

Cochrane Database of Systematic Reviews（CDSR）被誉为循证医学领域的“黄金标准”，是全球医学教学、临床研究与临床决策不可或缺的权威数据库。但这一选择也意味着踏上了一场漫长而艰辛的“取经之路”。从最初的计划书（Protocol）获批到最终正文正式见刊，整个发表历程历时近四年。其审稿过程极其严苛，计划书及正文均经历了2～3轮高强度的评审。审稿团队阵容庞大且分工极细，涵盖了临床专家、方法学专家、文献检索专家、患者/公众代表以及专属文字编辑。面对各领域专家的“全方位审视”，我们的每一次回复与修改都堪称一次脱胎换骨的“大修”。

Cochrane编辑团队对文字逻辑和科学基调的打磨到了“吹毛求疵”的地步（我们在修稿过程中几乎把Cochrane Handbook 翻烂）。印象最深的是，即使在校对阶段，文字编辑也继续指出我们在“主要结果总结”中，把“5～10年内死亡率增加”放在了“获益（Benefits）”的标题下，并直接反问“既然死亡率增加，为什么算作获益？”。这确实是我们在套用格式时犯下的逻辑错误。我们立刻将标题重构为更为客观中立的“对肠癌的效应和安全性（Effects on colorectal cancer and Safety）”。此外，编辑对于通俗摘要（Plain language summary）的易读性要求极高，这让我深刻体会到：合格的循证医学论文，不仅要求数据本身的科学性，更要求你在向公众传递信息时，必须做到客观、清晰且不能引发误导。这次投稿不仅是一次发表经历，更是一场深刻的科学传播学教育。

由于本研究可能挑战并影响大众对阿司匹林防癌的传统认知，文章一经发表便被Cochrane官方选为当期重点报道文章（Coverage article），并向全球发布了官方新闻通稿（Aspirin not a quick fix for preventing bowel cancer）。截至3月12日，该研究已被全球90余家主流媒体及医学专业平台广泛转载报道，我们团队也受邀接受了国际权威医学媒体Medscape的独家专访。这项研究的广泛传播，向公众传递了“在普通人群中使用阿司匹林预防结直肠癌并非立竿见影，且伴随明确出血风险”的关键信息，纠正了长久以来的认知误区，避免了普通人群的盲目跟风服药。这也是将扎实的循证医学证据转化为切实公共卫生影响力的最佳体现。