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特发性肺纤维化（IPF）是一种病因不明的慢性、进展性、纤维化性间质性肺疾病，以呼吸困难和肺功能的进行性恶化为主要临床特征。IPF患者的生存率低于许多常见癌症患者。值得注意的是，近年来IPF的发病率、患病率、流行率和死亡人数正在逐年增加[1，2]。
截至目前，全球已经有两种抗纤维化药物被批准用于治疗IPF，但仍然有很多IPF患者没有接受抗纤维化治疗。究其原因，近50%的医生认为“无症状”、“病情稳定”、“肺功能较好”的患者不需要进行抗纤维化治疗[2]。即使进行了抗纤维化治疗，患者也会因多种原因而放弃治疗。早期抗纤维化治疗真的有那么重要吗？坚持抗纤维化治疗真的有必要吗？本文特邀来自广州医科大学附属第一医院的刘杰教授带我们一探究竟！
主任医师，医学博士 (导师：钟南山院士)
博士研究生导师 博士后合作导师
美国俄亥俄州辛辛那提大学总医院 博士后、（罕见病与间质性肺疾病Fellow）
广州呼吸健康研究院 罕见病与间质性肺疾病专业组组长
中华医学会呼吸病学分会 呼吸遗传及罕见病筹备学组副组长
中国罕见病联盟呼吸病学分会 全国副主任委员
中国医师协会呼吸医师分会间质性肺疾病工作委员会委员
中国医师协会腔内血管学专业委员会淋巴疾病专业委员
中国研究型医院学会罕见病分会常务理事
中国初级卫生保健基金会华南区呼吸罕见病专业委员会 主任委员
广东省药学会罕见病专家委员会 副主任委员、兼呼吸学组组长
广东省医学会罕见病分会常务委员，兼呼吸罕见病学组副组长
广东省医疗行业协会呼吸病管理分会常务委员
广州医科大学附属第四医院呼吸科主任(2014~2015)
华南区罕见病和间质性肺疾病专科门诊创始人、负责人
Director of Rare Lung Disease Clinic in Guangzhou of Southern China
Director of Guangzhou LAM Clinic of American LAM Foundation
Orphanet Journal of Rare Diseases 审稿人、《医学分子生物学杂志》编委
在Chest、OJRD、PLoS one、JTD等国外期刊与中文核心期刊发表论著60余篇
主持多项科技部国家重点研发计划、广东省自然科学基金、广东省卫计委项目等
2023年中国医师公益大会“最美公益医师”荣誉称号
2023年广东省“羊城好医生”荣誉称号
2003年广东省“抗击非典”三等功
2003年广州市“抗击非典”先进个人称号
医疗擅长：呼吸罕见病、间质性肺疾病
IPF患者普遍出现疾病进展，且不可逆转
▶ 不同严重程度的IPF患者均会出现疾病进展
事实上，IPF患者“病情稳定”的概念存在问题。因为IPF本质上是进展性的，临床试验和真实世界研究的数据表明，无论IPF患者诊断时的用力肺活量（FVC）如何，随着时间的推移，他们都不可避免地会经历肺功能下降[3]。
从生理学角度看，早期IPF患者肺功能可能正常或轻度受损；从放射学角度看，早期IPF可被视为具有小范围和/或早期纤维化特征的IPF；从症状上看，早期IPF可被视为无症状或症状较轻的IPF[4]。有研究表明，症状较轻的IPF患者与中度至重度IPF患者的总体疾病进展速度是相似的，这提示他们只是处于IPF疾病进展的不同阶段，并不代表症状较轻的IPF患者不需要接受抗纤维化治疗[5]。
▶ IPF的疾病进展不可逆转
IPF患者的病程难以预测，为了更准确地了解IPF患者的疾病病程，最近来自美国的一项前瞻性登记研究（IPF-PRO）通过IPF患者的FVC和DLCO的变化轨迹评估了患者肺功能的变化情况[6]。
研究结果表明，在纳入分析的IPF患者（n=941）中，中位随访时间35.1个月，用力肺活量占预计值百分比（FVC%pred）平均下降率为2.8%/年，一氧化碳弥散量占预计值百分比（DLCO%pred）平均下降率为2.9%/年（图1）。该研究表明，IPF患者在较长时间内肺功能下降的速率恒定，支持IPF不可逆转的疾病进展本质。
图1. IPF患者肺功能随时间的变化
坚持抗纤维化治疗，切勿停药
尼达尼布作为一种抗纤维化药物，已被证明能有效延缓IPF患者的疾病进展。然而，关于接受过尼达尼布治疗但因不良反应减量或停药患者的疾病进展和肺功能下降趋势的临床证据却十分有限。
近期发表在Pharmaceuticals的一项多中心真实世界研究评估了在接受尼达尼布治疗的IPF患者中，减少尼达尼布剂量或终止尼达尼布给药对患者疾病进展的影响[7]。研究共纳入54名IPF患者，在接受尼达尼布全剂量（300 mg/天）治疗12个月后，20名患者（37%）继续接受全剂量治疗，11名患者（20.4%）接受尼达尼布减量（200 mg/天）治疗，15名患者（27.8%）停止治疗。胃肠道不耐受是导致减量（13.0%）和停止治疗（20.4%）的主要原因。
与基线相比，所有接受过尼达尼布治疗的患者在6个月和12个月时的肺功能测试（PFTs）结果保持稳定，但DLCO%pred在6个月和12个月时均显著下降。在第12个月时，接受全剂量或减量治疗患者的FVC和DLCO没有显著差异。然而，与全剂量或减量治疗的患者相反，与基线相比，停药的患者在12个月时FVC%pred显著下降（p=0.035）（表1）。该研究突出强调了接受尼达尼布治疗12个月后，停止治疗的患者肺功能明显下降，而接受尼达尼布减量治疗的患者中并未出现这种情况。
因此，中断治疗会对肺功能产生不良影响，保持抗纤维化药物治疗的连续性对延缓疾病进展至关重要。
表1. 各剂量组在基线和治疗12个月后FVC及DLCO变化
尼达尼布延缓IPF疾病进展的一个重要前提是保证药物治疗的长期连续性。然而，有关IPF患者长期接受尼达尼布治疗依从性情况的临床证据却十分有限。
鉴于此，Nili等将研究视角聚焦于IPF患者接受尼达尼布治疗长期依从性的真实情况，在一项非干预性队列研究中利用群体的轨迹模型（GBTM）对IPF患者长期使用尼达尼布的依从性情况进行了评估[8]。
研究共纳入了1798名年龄≥66岁的IPF患者，通过他们使用尼达尼布的覆盖天数比例（PDC，即服药天数/总治疗天数）的轨迹模型（GBTM）探究了IPF患者连续12个月（30天/月）的治疗依从性情况（每月PDC≥80%表明依从性好）。
结果显示：平均每月尼达尼布的PDC从治疗开始后一个月的100%下降到第2个月的77%，然后在第12个月下降到51%。GBTM将患者分为五个依从轨迹组，其中43.4%的患者始终高度依从，几乎100%的患者在随访期内PDC≥80%（平均PDC=0.92）。11.2%的患者中度依从，在尼达尼布给药后的第3个月，有40%至60%的患者PDC≥80%（平均PDC=0.71）。10.6%的患者依从性先高后低，在第7个月之前依从性一直很高，之后下降，在第11个月趋于平稳（平均PDC=0.74）。14.2%的患者依从性稳步下降，直到随访期间的一半，依从性急剧下降（平均PDC=0.36）。20.6%的患者从前期就表现为低依从性，在第4个月停用尼达尼布（平均PDC=0.13）（图2）。
此外，研究结果还指出，与低依从性相关的主要因素是年龄较大，女性，非西班牙裔白人以外的种族和民族，以及基线期间服用的药物数量。
图2. IPF患者使用尼达尼布的5种依从性轨迹
不仅如此，研究人员还进一步探究了IPF患者接受尼达尼布治疗的依从性与其住院情况和医疗费用支出的关系[9]。
结果显示，与高依从性组20.4%的全因住院率相比，先高后低依从性组校正后全因住院率增加9.1%（p=0.009），后期低依从性组增加8%（p=0.011）；与高依从性组1.4天的全因住院天数相比，先高后低依从性组校正后全因住院天数增加1.8天（p=0.003），前期低依从性组增加0.8天（p=0.02）；与高依从性组医疗总费用12648美元相比，先高后低依从性组校正后医疗总费用增加4876美元（p=0.005），后期低依从性组增加3639美元（p=0.002），前期低依从性组增加3907美元（p＜0.001）（表2）。
表2. 医疗资源使用与尼达尼布依从性轨迹之间的关系
综上所述，在接受尼达尼布治疗的IPF患者中，较低的尼达尼布治疗依从性与更高的住院率、更长的住院天数以及更高的总医疗费用相关。对尼达尼布的低依从性可能会增加非IPF相关的医疗保健使用，因为IPF患者的急性加重可能加剧其他合并症，如肺动脉高压、慢性阻塞性肺疾病、肺癌、胃食管反流和缺血性心脏病等。因此，坚持抗纤维化药物治疗、提高用药依从性对于IPF患者管理至关重要。
提高依从性的可能措施包括：尽可能减少药物的数量，采取固定剂量复合用药；识别依从性差的患者人群，对其进行患者教育，使患者能够充分了解IPF的严重性以及长期坚持抗纤维化治疗的重要性；对于药物不良反应进行及时教育并提供管理建议等[8,10]。
总结
IPF患者普遍会出现疾病进展，且不可阻挡，应尽早启动抗纤维化治疗。一旦中断治疗会导致肺功能进一步下降，坚持抗纤维化药物治疗对延缓疾病进展至关重要。此外，提高抗纤维化药物治疗长期依从性将有助于降低住院和经济负担。
参考文献
[1] Raghu G et al. Am J Respir Crit Care Med 2022;205:e18–47.
[2] Maher TM, et al. Respiration. 2018;96(6):514-524.
[3] Singer D, et al. J Med Econ. 2022 Jan-Dec;25(1):532-540.
[4] Mori Y, Kondoh Y. Respir Investig. 2021 Jan;59(1):53-65.
[5] Jo HE, et al. BMC Pulm Med. 2018 Jan 25;18(1):19.
[6] Neely et al. Respiratory Research (2023) 24:209
[7] Ruaro, B.,et al.Pharmaceuticals 2024, 17, 119.
[8] Nili et al. BMC Pulmonary Medicine (2023) 23:230
[9] Nili et al. BMC Pulmonary Medicine (2024) 24:141
[10] Hughes G, et al. J Clin Med. 2016 Sep 2;5(9):78.
审批编号：SC-CN-15473
有效期至：2025年5月28日
仅供医学人士阅读参考
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