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作者：浙江省人民医院 钱玲林 车晓汝
众所周知，肠道微生物会导致许多人类疾病，包括心血管疾病。研究肠道微生物代谢产物与临床表型之间的关联，对我们了解肠道微生物群对疾病过程的贡献具有重要意义。
肠道微生物代谢产物苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）是一种与心血管疾病和主要不良心血管事件（心肌梗死、卒中或死亡）相关的重要微生物代谢产物。PAGln在细胞内通过肾上腺素能受体发出信号发挥生物学作用。而心力衰竭（HF）患者交感神经系统的持续激活被认为是导致HF预后不良的原因。因此，PAGln是否与心力衰竭的发生具有相关性目前还未可知。近期在《Circulation: Heart Failure》中发表一项研究，探讨PAGln与心力衰竭之间的临床联系以及PAGln调节心力衰竭相关机制。
该研究纳入了非急性冠状动脉综合征患者接受冠状动脉造影的2个独立临床队列，包括美国人群（N=3256）和欧洲人群（N=829），通过3至5年的随访，在随访期间检测患者血浆PAGln水平、左心室射血分数和N末端B型脑钠肽原（NT-proBNP）的水平。然后，通过体外实验研究了PAGln对培养的心肌细胞相关生物学的影响探讨PAGln对心力衰竭疾病发展影响的机制。
结果：在两个队列中，循环PAGln水平与心力衰竭的存在和严重程度指标（左室射血分数降低、NT-proBNP升高）呈剂量依赖相关，与传统危险因素和肾功能无关。机制研究表明，在培养的心衰相关表型中，PAGln直接介导心肌细胞肌节收缩减少，以及培养的成肌细胞和小鼠心房组织中B型脑钠肽基因的表达。
表1和表2提供了受试者的临床特征、人口统计学和实验室值。在两组临床队列（美国受试者和欧洲受试者）中，心衰受试者PAGln循环水平升高（图1A和1C）。患有HF但无冠状动脉疾病（CAD）的个体的PAGln水平高于普通对照组受试者，患有冠状动脉疾病和（或）心衰患者PAGln水平明显增加。而PAGln循环水平较高的患者的心衰风险也有所增加（图1B和1D），并与传统危险因素和肾功能无关。
表1和表2提供了受试者的临床特征、人口统计学和实验室值
图1 在两组临床队列（美国受试者和欧洲受试者）中，心力衰竭受试者的PAGln水平
根据LVEF值对两组受试者进行分类（即HFpEF LVEF≥50%；HFmEF 40%＜LVEF＜50%；HFrEF LVEF≤40%），观察到在三组不同LVEF人群中，PAGln水平也明显升高。
图2 在美国和欧洲队列中，循环苯乙酰谷胺（PAGln）水平按心力衰竭状态分层（n=4085）。
在两组人群中，血浆PAGln水平的增加与LVEF的下降和NT-proBNP浓度的增加呈剂量依赖性关系（图3）。
图3 在两组人群中，PAGln水平与LVEF和NT-proBNP循环水平之间的关系。
机制研究中，体外实验表明PAGln刺激心肌细胞明显促进BNP基因表达（图4A）。体内实验表明小鼠腹腔注射PAGln后使小鼠心脏左心房的BNP基因表达显著增加（图4B）。
图4 在体内和体外实验中，PAGln诱导BNP基因表达。
进一步实验表明，PAGln通过与肾上腺素能受体相互作用减弱肾上腺素能的正性肌力作用。（图5）
图5 PAGln诱导心肌细胞后降低心肌细胞收缩能力。
结论：本研究数据表明肠道微生物代谢产物苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）水平与心力衰竭严重程度呈正相关，心衰越严重，PAGln循环水平越高；机制上PAGln直接诱导BNP基因表达及与肾上腺素能受体结合降低心肌细胞收缩能力。
来源：心在浙里
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