4月14—16日，由北京协和医院、中华医学会北京分会秘书处主办的“2023北京协和国际消化疾病论坛暨第30届北京协和医院消化疾病与消化内镜研讨会”在北京召开。本次会议特邀国内外知名专家做主旨、专题学术报告，内容涵盖消化、内镜、肝病各学术领域的热点内容和最新进展，对拓宽消化同仁的学术视野、加强国际学术交流合作以及促进我国消化领域相关学科的发展起到较大的推动作用。在4月15日的消化分会场上，北部战区总医院消化内科主任郭晓钟教授以“关注胰腺癌的综合风险因素”为题进行了一场精彩报告。

作者：北部战区总医院消化内科  刘旭  郭晓钟

郭晓钟教授

2020年全球癌症数据库(GLOBOCAN)的统计显示，全球新发胰腺癌（PC）495773例，死亡466003例；与2018年相比分别增长了8.03 %和7.81%，居癌症发病率的第十四位，是第七大癌症死亡原因。2022美国胰腺癌新发病例62210例，死亡病例49830例，仍呈逐年上升趋势。且低生存率在近40年中没有显著变化。我国国家癌症中心发布的2021年中国癌症报告显示，2020年较2015年我国胰腺癌的发病率(12.5万人 VS 9.5万人)、死亡率(12.2万人 VS 8.5万人)均称上升趋势，且发病率位居第九位，死亡率位居第六位。因此，关注胰腺癌的综合发病风险因素，早期诊断胰腺癌意义重大。

PC通常发生在老年人中，30岁以下的年轻人患该病的情况较罕见。约90%的新诊断患者年龄在55岁以上，其中大多数在70~80岁之间。在美国，大多数PC患者的诊断年龄在40~80岁之间，诊断PC的中位年龄为71岁。早期PC的平均年龄比晚期癌症患者年轻约2.3岁，表明癌症从早期进展到晚期需要约1~2年。

PC在男性中的发病率比女性高30%。经年龄调整的PC总发病率男性为13.9/10万，女性为10.9/10万。发达国家的男性发病率为8.5/10万，女性发病率为5.6/10万。而在欠发达或发展中国家，男性发病率分别为3.3/10万和2.4/10万；例如印度，男性的患病率是女性的1.5~2倍。有研究显示，生殖因素与女性PC的发生无关。以上表明，尽管可能还有未发现的遗传因素影响男性和女性的癌症发病率和死亡率，但男性和女性PC发病率的差异可能与吸烟、环境等因素有关。

2018年全球PC患者中，年龄标准化发病率（ASR）最高的是欧洲（7.7/10万）和北美（7.6/10万)，大洋洲(6.4/10万）。非洲的发病率最低，估计发病率为2.2/10万。在中国，包括PC在内的癌症近年来的增长速度与世界持平。由于社会经济环境和生活方式的差异，城市的发病率和死亡率高于农村。

美国的非裔美国人的PC发病率高于白种人，而亚裔美国人和太平洋岛民的发病率最低，且非裔美国人更有可能被诊断为晚期PC。分析原因可能与非裔美国人饮食、酒精摄入、吸烟和维生素D摄入不足等因素有关。不同种族烟草产品的解毒能力等特异性基因差异，也可能是PC发病率不同的原因。此外，非裔美国人的K-ras突变率显著高于缬氨酸，而K-ras基因突变率低于半胱氨酸。在非裔美国人中，Fas的表达也较低，在免疫组化检测发现HER2的免疫表达呈上升趋势。

A、AB或B型血的人患PC的风险高于O型血的人，A、AB和B型受试者胰腺癌的OR分别为1.38（95%CI，1.18~1.62），1.47（95%CI，1.07~2.02）和1.53（95%CI，1.21~1.92）。全基因组关联研究显示，9q34 ABO基因座的一种遗传变异与PC风险增加相关，但具体机制尚待阐明。非O型血型可能会增加吸烟等其他因素的风险，联合模型研究发现：与O型非吸烟者相比，非O型吸烟者的OR为2.68（95%CI，2.03~3.54）。

与其他癌症一样，PC是一种由遗传和获得性基因突变引起的基本遗传疾病，在遗传变异/突变在PC的家族性和非家族性（散发性）的发生中起着重要作用。80%以上的PC是由偶发性突变引起的，小部分PC病例是遗传性种系突变所致。遗传危险因素包括：遗传基因突变（种系突变），例如家族性胰腺癌和家族性癌症综合征；单核苷酸多态性；获得性基因突变（体细胞突变），例如非家族性胰腺癌的遗传风险以及胰腺癌的完全突变。

CP通过一系列炎症过程增加PC的风险，并辅之以体细胞和遗传突变。在某些形式的CP（如遗传性）中，PC风险高可能是由炎症持续时间延长引起的，并可能因环境毒素暴露（如吸烟）而加剧。在罕见的常染色体显性遗传性CP患者中，胰腺癌的发病风险约为正常人群预期的70倍，终生风险约为40%~55%。酒精相关CP的PC风险相对较低。

多项研究指出，AP与PC的发病有相关性，且多以发生风险更高为主。对4项队列研究进行了荟萃分析后，估计AP合并PC的相对风险为8.30（95%CI:4.27~16.13）。11项观察性研究的一项荟萃分析提示，AP后PC发生率较高，估计合并相对风险为7.81（95%CI:5.00~12.19）。AP诱发PC的机制仍不清楚，AP是PC的病因，还是PC伪装成AP发病仍有待明确。

糖尿病可能是PC的危险因素和表现。长期糖尿病已被证明是PC发生的明确危险因素。研究表明，如果糖尿病持续时间≥10年，2型糖尿病患者患PC的风险增加。一项大样本量对照研究还表明，患有糖尿病20年或以上的人患PC的风险很高。高血糖、高胰岛素浓度和胰岛素抵抗与PC风险增加亦有相关性报道。

生理浓度的胰岛素通过激活MAP激酶和PI3激酶增加PC细胞的增殖。与仅口服降糖药的患者相比，胰岛素治疗的患者发生PC的相对风险（RR）为3.54，而口服降糖药物的患者的相对风险为1.78。二甲双胍可能具有保护作用，与非使用者相比，其PC发病率降低（OR:0.38）。基于肠促胰岛素的治疗被发现与PC相关，实验室研究表明，这些药物对PC前病变的发展有不良影响，这可能与GLP1及其类似物exendin-4的促生长作用有关。

研究显示，胰腺癌前病变、胰腺脂肪浸润、小叶内纤维化、皮下和肌外脂肪以及高BMI之间存在直接联系，PanIN损伤的数量与未局限于损伤周围的血管内脂肪百分比相关。肥胖（定义为BMI≥30）可能与缺乏运动、不健康的饮食和生活方式以及尚未发现的遗传因素有关，这些因素或在增加PC风险中起作用。在细胞水平上，脂肪细胞可能释放潜在的致癌介质，如脂肪因子、IGF和VEGF，或导致慢性炎症，这可能在PC发病机制中发挥作用。

由于胰腺与营养物质的代谢密切相关，因此在30%~50%的PC中，饮食相关因素作为可能病因一直受到关注。增加PC风险的具体因素包括：大量食用肉类（特别是烤肉）食品、大量食用含糖食物、每天喝两杯甜饮料（碳酸饮料）、每天食用甜水果酱涂抹面包者、高食盐摄入量、摄入更多的大豆食品。此外，具有保护作用的食物有：柑橘类水果和一些黄酮类化合物、叶酸和蛋氨酸、维生素D。

越来越多的证据表明，饮酒，尤其是大量饮酒，与PC风险相关。酒精对胰腺内、外功能有多种影响。乙醇代谢会改变细胞内氧化还原状态，这可能在酒精诱导的CP和PC的潜在机制中起到中心作用。通过乙醇脱氢酶的氧化或通过微粒体氧化系统的乙醇代谢，产生乙醛和活性氧物等，可能影响胰腺外分泌和内分泌功能，激活胰腺星状细胞诱导纤维化，并导致促炎介质（如细胞因子、NF-kB、COX-2）的释放。进而诱发细胞器损伤和基因改变，促进PC的发生。

一项吸烟对PC风险影响的荟萃分析显示，与从不吸烟的个体相比，吸烟者PC的相对风险为增加。暴露于尼古丁和尼古丁衍生致癌物的PC细胞中干细胞标记物的表达显著增强。香烟烟雾及其成分可以增加胰腺细胞的干细胞特性，使癌细胞能够自我更新并分化为其他细胞类型。具体机制可能涉及CHRNA7介导信号传递并通过ERK1/2途径激活Fosl1表达，从而激活FOSL2和PAF1的启动子。

两项研究报告了乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染与胰腺癌之间的联系，其中乙型肝炎病毒感染与胰腺癌的关系更为密切。

研究者发现，PC是细菌DNA肿瘤阳性率最高的肿瘤之一，对其发病率有影响的菌群因素包括：

口腔菌群：牙龈卟啉单胞菌等菌群是牙周病、全身炎症的致病因素，诱发PC等癌症；高水平的抗牙龈假单胞菌致病菌株抗体与PC风险增加两倍相关。

幽门螺杆菌：感染Hp的人患PC的风险增加，尤其在高龄及患有慢性胰腺炎的人群中更明显；Hp作为微生物群失调和所谓的肿瘤生物群的一部分，通过促进细胞增殖与PC的发生有关。

十二指肠菌群：与胰腺囊肿患者及健康对照相比，PC患者的十二指肠液的细菌和真菌谱细菌和霉菌多样性显著降低；与健康人相比，PC患者的双歧杆菌和子囊菌群丰富。

肠道菌群：PC患者的肠道微生物多样性显著降低，且与健康对照组相比，其含有显著较高的类杆菌和较低的厚壁菌和蛋白菌。动物试验表明，抗生素治疗显著降低了PC小鼠模型中的肿瘤生长和转移负担，并推测可能与肿瘤微环境中效应T细胞的增加有关。

总之，为了实现控制PC的发病以及早期预警PC，我们需要充分了解不可控因素的存在，在临床诊治中予以充分重视。对可控因素尽早给予干预措施，包括：保持健康和平稳的BMI；控制肉类、高糖、高盐饮食，适当增加维生素摄入；戒酒、戒烟；尽早接种乙肝等病毒疫苗，如有感染积极治疗；关注微生物菌群，依个体需求补充益生菌等。