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慎思明辨—肝癌靶向免疫联合的机制探讨

2020-11-25作者：Medical Editor-G资讯

消化系统肿瘤

2020年10月14日，BEST2020—西区肝胆专家高峰论坛于线上顺利举办。本次会议邀请中南大学湘雅医院王志明教授、郑州大学第一附属医院赵永福教授担任大会主席，陆军军医大学附属西南医院马宽生教授担任会议主持，携手多位肝胆领域的专家学者，对肝癌二线治疗选择的热点问题展开深入探讨和交流。本文采访唐都医院董瑞教授简要整理精要内容，以飨读者。

肝癌的目前的综合治疗是以手术治疗为主，多种有效治疗方式联合应用。总体来说手术是唯一一个能达到根治性疗效的手段，但是术后需要和局部介入、靶向、免疫治疗联合，其中靶向治疗是近年来肝癌治疗领域中较为突出的进展。索拉非尼作为一线的靶向治疗药物，疗效获得了广泛验证。瑞戈非尼已成为目前肝癌二线标准治疗，也为更多的患者带来了临床获益。系统治疗药物发展迅速，但是TACE、手术等局部治疗与系统治疗的联合才能取得更好的效果。同时，无论选择哪种治疗方式，都需要关注保护患者肝功能。靶向联合免疫的时机应选择患者体内免疫微环境最佳的治疗前期，虽然目前还未被写入一线治疗方案，但是随着临床研究数据的逐渐获得，免疫联合靶向治疗一定会进入一线甚至是新辅助治疗阶段。

肿瘤的治疗药物主要分为针对肿瘤细胞、血管、微环境三类药物。肝癌作为异质性最强的恶性肿瘤之一，发生发展复杂，涉及包括血管新生、微环境改变、细胞分裂的增殖、失控、免疫系统的抑制等多个信号传导通路异常。其中酪氨酸激酶等多种激酶在其中扮演核心角色。因此酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是目前肝癌治疗的核心选择。

SHARP、Oritenta研究的成功将索拉非尼推向肝癌治疗的舞台，建立了不可撼动的地位。但由于TKI治疗的客观缓解率（ORR）并不高，一线治疗进展后，二线治疗的选择需要更强、更多的靶点抑制剂以延长患者OS。瑞戈非尼是目前靶点最多且抑制能力强的TKI，RESORCE研究的成功奠定了其肝癌二线治疗的地位，并成为我国《原发性肝癌诊治指南（2019版）》的推荐药物。

研究显示：25%的肝癌与免疫通路相关，表现为淋巴细胞浸润、PD-1和PD-L1的高表达及炎症相关通路的激活。免疫单药尽管对肝癌具有一定的疗效，但总体ORR不足20%。由于抗VEGF药物使异常肿瘤血管病变系统正常化，增加免疫浸润、调节肿瘤微环境，提高免疫治疗的应答。瑞戈非尼具有抗血管生成、抗肿瘤细胞增殖、抗肿瘤转移以及抗免疫抑制的“AAAA”机制，与免疫治疗存在互补性。目前多项相关研究正如火如荼地开展，结果值得期待。

目前在肝癌的治疗中，免疫单药治疗很难达到比TKI药物更优越的结果。以瑞戈非尼为代表的TKI抑制剂，在肿瘤免疫调节方面具有很大的优势，两者联合用药有望成为“王炸组合”。而两者联合治疗前移，可能会为患者带来更好的预后。

瑞戈非尼作为肝癌一线治疗进展后的标准治疗，已经成为我国肝癌学界的共识，局部治疗基础上联合应用瑞戈非尼，是我们应当选择的治疗方案。从理论而言，瑞戈非尼疗效理想，被国外多项真实世界研究数据验证，但是国内目前仍缺乏大宗的数据与国外达到统一。目前靶向联合免疫治疗在临床应用中存在多种组合，如何制定出最佳的方案，仍需进一步临床验证。对于丧失手术机会、术后进展及术前新辅助治疗患者，在患者耐受的前提下，应尽早应用靶向联合免疫治疗，但疗效还需要经过时间的检验。

总体而言，综合治疗是现在肝癌治疗的主要方式。既往肝癌治疗主要包括手术、消融、介入等局部治疗方式，随着免疫、靶向治疗的发展，局部治疗手段联合靶向、免疫等系统治疗也不断为患者带来新的希望。中医中药作为肝癌治疗的方式之一，在临床中也得到广泛应用，值得进一步关注。

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