在这项针对可切除局晚期头颈部鳞癌并且术后存在高危因素（淋巴结包膜外侵ECE、切缘阳性/不足、≥4枚淋巴结转移或多处神经浸润）的3期随机对照试验中，在术后联合大剂量顺铂CCRT的标准治疗基础上给予纳武利尤单抗的辅助免疫治疗（包括放疗前1次、放疗中和放疗后，总共为期35周）显著改善了无病生存（DFS）期并且显示出总生存（OS）期的获益趋势。

分析：

首先，NIVOPOSTOP采用DFS作为主要研究终点，这在一个针对根治性术后的患者人群研究中本无可厚非，但本研究允许R1切除的患者入组，目前这部分患者是否属于无病（disease free）仍然具有争议。虽然在基线资料中2组在高危因素方面基本均衡（ECE和/或切缘阳性），但缺乏单独切缘阳性的比较。

其次，通常来说，在一项采用PFS/EFS/DFS为主要终点的3期随机试验中，基于独立影像评估的方法有助于减少偏倚，例如之前报道结果的KN-689研究。NIVOPOSTOP的主要终点是研究者评价的DFS，虽然略有欠缺但总体上可以接受，因为对于头颈部鳞癌而言可能经治医生更能早期发现临床上的局部复发并且通过活检予以证实，而不是等到影像学上的进展。

再次，本研究的入组人群是基于术后病理的Ⅲ/Ⅳ期局晚期头颈部鳞癌，但实际上有3.7%的Ⅰ/Ⅱ期患者被错误入组，虽然在基线资料中2组比例均衡。

最后，本研究的目标人群样本数是680例，但在随机到666例（98%）时由于目标DFS事件数已经达到预设值，本研究直接进行了结果分析，这种情况比较少见，可能的原因在于入组进度低于预期，但希望另外2%的人群试验结果不至于影响总体人群。

分析：

在KN-689研究中，围手术期免疫治疗主要是通过降低远处转移（全人群：7.2%对14.5%）实现EFS的获益，但NIVOPOSTOP研究却是主要通过改善局部复发（13%对 20%）实现DFS的获益，我试着分析一下这2个研究免疫治疗获益终点出现差异的可能原因。

首先，NIVOPOSTOP研究的入组人群分期更晚，其中46%为IVB期，而KN-689研究均为Ⅲ/ⅣA期。其次，NIVOPOSTOP研究的入组人群具有术后高危因素，特别是31%的患者同时具有ECE和切缘阳性，KN-689研究并没有高危因素的报道数据。再次，NIVOPOSTOP研究的中位随访时间相较于KN-689研究更短（30.3个月对38.3个月）。最后，KN-689研究额外采用了2个周期的术前新辅助免疫治疗。

综上分析，NIVOPOSTOP研究的入组人群可能具有较高的局部复发风险，因此在这一治疗终点上获得了免疫治疗的获益，当然也希望通过更长时间的随访能够发现远处转移的获益。在针对不可切除局晚期头颈部鳞癌并接受根治性CCRT的KN-412研究中，经过中位47.7个月的随访，虽然主要终点EFS没有达到预设的统计学假设，但联合免疫治疗部分降低了远处转移（12.9%对16.7%），而局部复发差别不大（13.2%对14.2%）。可惜的是，KN-412虽然入组了65%的Ⅳ期患者，但并没有区分ⅣA和ⅣB期。其他采用不同免疫检查点抑制剂联合放疗的临床试验（PembroRad、REACH和NRG-HN004）也均不同程度显示出远处转移的降低，因此可以推测免疫治疗的主要获益在于降低远处转移，而新辅助免疫治疗可能有助于进一步强化这一获益，而NIVOPOSTOP研究的结果可能只是一个特例。

分析：

总体而言，KN-689研究对于局晚期头颈部鳞癌临床实践的影响更大，因为其不但改变或调整了整个治疗模式，并且通过新辅助免疫治疗后肿瘤分期和高危因素的降低部分起到了降低后续放疗强度的作用，同时也为未来新辅助免疫治疗方案的改良、局部治疗（手术或放疗）的降强度或保器官功能等研究奠定了基础。NIVOPOSTOP研究同样是非常有益的补充，其结果提示辅助免疫治疗在术后高危患者具有降低局部复发的价值，但更重要的是这一研究部分消除了之前认为CCRT无法与免疫治疗共存的担忧。

对于临床ⅣB期的患者而言，由于上述2个研究均没有纳入，但如果有直接手术可能，参照NIVOPOSTOP研究的治疗模式似乎更为适合。如果无直接手术可能，免疫联合化疗的诱导治疗继以后续针对局部治疗模式的MDT应该是合理的选择。目前，对于未接受新辅助免疫治疗同时术后也没有高危因素的局晚期头颈部鳞癌，辅助免疫治疗缺乏直接的证据，但值得开展前瞻性临床研究。此外，基于新辅助免疫治疗的价值越来越得到体现，对于不可手术并接受根治性放疗的局晚期头颈部鳞癌，是否值得重启新辅助免疫治疗的临床研究值得思考和讨论。