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传统的肝细胞损伤标志物以丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)和谷氨酰转肽酶(GGT)为代表，一直在临床上广泛应用。ALT与AST在体内分布广泛，因此，在诊断肝损伤或肝衰竭时二者的特异性均不高，需结合其他指标综合分析。需要强调的是，当肝损伤进行性加重或发生肝衰竭时，肝细胞大量坏死，可出现转氨酶不升反降，而胆红素水平显著升高，即"酶胆分离"现象。
肝细胞损伤的新型生物学标志物有谷氨酸脱氢酶(GLDH)，高迁移率族蛋白1(HMGB-1)和细胞角蛋白(CK-18)等。
GLDH是一种在线粒体基质中发现的大蛋白，是线粒体损伤的特异性生物学标志物。由于肝脏富含线粒体基质，肝脏中GLDH含量最高。正常情况下，血清中GLDH含量很低，当GLDH水平明显升高时提示肝细胞损伤或坏死导致线粒体损伤。最新研究提示，在过量对乙酰氨基酚所致的ALF中，GLDH明显增高，且与患者不良预后密切相关。GLDH比ALT更具肝脏特异性，且在肝损伤恢复过程中，GLDH快速消除，其响应速度优于ALT。因此，GLDH可作为评估肝损伤的早期标志物及判断预后的潜在生物学标志物。
HMGB-1是一种高度保守的非组蛋白核蛋白，在肝细胞中含量丰富。ALF时大量肝细胞坏死导致HMGB-1被动释放。HMGB-1的释放与组织损伤的程度成正比，高水平HMGB-1提示细胞坏死，与患者的不良预后相关。
CK-18是构成肝细胞骨架的一部分，与细胞凋亡进程相关。肝细胞坏死或凋亡时，CK-18被分解释放入血液中，M30、M65是其代谢产物。肝衰竭时CK-18及其代谢产物均显著增加，与肝损害及病情严重程度密切相关。在药物性肝损伤的研究中，通过对比存活者、死亡者或肝移植患者CK-18水平发现，死亡或肝移植患者CK-18水平显著高于存活者。因此，CK-18及其代谢产物在判断肝损伤及ALF预后上有一定预测价值。
合成功能是肝脏的重要生物学功能。肝脏是合成白蛋白、凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ和蛋白C、蛋白S、蛋白Z等的唯一场所。这些是反映肝脏合成功能的间接指标。在严重肝功能损害的患儿中，凝血因子合成减少导致凝血指标异常。与成人ALF的诊断标准相比，儿童更加强调肝源性凝血病的重要性。严重的凝血功能障碍是诊断PALF的必备条件。凝血功能指标主要包括凝血酶原时间(PT)和国际标准化比值(INR)。当PT≥20 s或INR≥2.0时，支持ALF的诊断。如已出现肝性脑病，当PT≥15 s或INR≥1.5时，即提示可能为ALF。
凝血酶原活动度(PTA)也是反映肝源性凝血病的重要指标。当肝细胞严重损害和坏死时，血清PTA短时间内明显下降，且PTA越低，患者病死率越高。
凝血因子Ⅴ(FⅤ)主要在肝脏合成，FⅤ的半衰期短，其敏感性和特异性均较高，可能成为ALF和肝再生的潜在有效标志物。在PALF中，FⅤ<20%可能提示预后不良，预测死亡结局的阳性预测值和阴性预测值分别为82%和98%。
除凝血因子外，前白蛋白主要依赖肝脏合成，在一定程度上能够反映肝脏合成功能。血清前白蛋白半衰期短(仅有2 d)，可反映肝脏合成、储备能力及营养状况，更能敏感地反映早期肝脏损害，可作为评价持续性肝损害的重要指标。但除了提示肝脏合成功能外，血清前白蛋白水平还受炎症、内源性毒素以及基础代谢率等影响。白蛋白半衰期长达17~21 d，在白蛋白停止合成8 d后，血清中白蛋白浓度仅下降20%，不能灵敏地反映早期肝损伤程度，因此血清白蛋白不适合作为ALF早期诊断的生物学标志物。
肝脏是体内重要的代谢器官，糖、脂肪、蛋白质以及胆红素等均在肝脏中代谢，肝细胞严重损伤将导致代谢功能障碍。
(1)胆红素：肝脏重要的代谢功能之一是分解衰老红细胞产生胆红素。当肝细胞广泛坏死、胆管损伤或肝脏功能下降后，特征性代谢产物胆红素快速蓄积。直接胆红素反映肝脏对胆红素的摄取和结合能力，间接胆红素反映肝脏对胆红素的代谢与排泄能力。总胆红素和直接胆红素水平与PALF病情有强相关性，PALF时总胆红素和直接胆红素均增高，每日上升幅度可≥17.1~34.2 μmol/L，其浓度常达171 μmol/L以上。
(2)血糖：肝脏是糖代谢的重要器官，通过糖原分解、合成、糖异生、糖酵解等途径维持血糖稳定。ALF时糖异生途径受损，糖原储备不足，表现为严重的低血糖，顽固性低血糖通常提示预后不良。欧洲肝脏研究学会在ALF管理的临床实践指南指出低血糖在ALF患者中很常见，与病死率增加有关，证据等级为Ⅱ-3，推荐等级为1级。
(3)乳酸：乳酸是肝脏内糖代谢的产物，ALF时大量肝细胞坏死，糖代谢途径受损导致乳酸清除减少从而出现乳酸堆积。乳酸水平高，预后差。
作者：张圳等
来源：中国小儿急救医学
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