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近日,江苏省肿瘤医院胸外科李明主任与放疗科朱向帜主任团队在国际放射肿瘤学顶级期刊International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics(IJROBP,“红皮杂志”)在线发表题为《Low-Dose SBRT-Based Radiotherapy Followed by Pembrolizumab and Chemotherapy for Potentially Resectable NSCLC: A Phase Ib Study》的研究成果。该研究围绕“潜在可切除Ⅲ期NSCLC”这一临床高度关注且充满争议的人群,探索了低剂量SBRT联合免疫及化疗的转化治疗策略,结果显示该模式在安全性可控的前提下,具有良好的肿瘤降期及手术转化潜力,为局部晚期肺癌的综合治疗提供了新的思路。
在近年来围术期免疫治疗迅速发展的背景下,可切除及潜在可切除Ⅲ期NSCLC的治疗模式正经历深刻重塑:从单纯依赖手术逐步转向系统治疗前移,从单一学科决策走向多学科协同,同时也带来了新的关键问题——如何优化患者筛选、如何平衡治疗强度、以及如何在不同治疗手段之间实现更加精准的整合。
在这一背景下,免疫联合放疗作为潜在的重要整合方式逐渐受到关注,但其在围术期中的定位、适用人群及最佳应用路径仍有待进一步明确。
基于上述临床挑战与研究进展,本文特邀该研究作者朱向帜教授,围绕Ⅲ期NSCLC围术期免疫治疗格局、免疫联合放疗价值及潜在可切除患者的整体管理路径等关键问题,分享其临床思考与实践经验。
Q1:您如何评价当前Ⅲ期NSCLC围术期免疫治疗格局的快速演变?真实临床中最大的未满足需求是什么?
过去几年,Ⅲ期非小细胞肺癌,尤其是可切除或潜在可切除人群的治疗理念发生了明显变化。手术治疗仍然是治疗的核心关键,但过去更多强调“以手术为核心、术后根据病理分期辅助治疗”;而现在,更多强调术前系统治疗尽早控制微转移、提高病理缓解率,并为后续根治性手术创造更好条件。
以CM816和KN671为代表的7个大型III期临床试验对比了可切除患者新辅助化免和新辅助化疗的疗效差异,多数研究都加了辅助免疫治疗。所有的研究均显示出研究组有统计学差异的更高的PCR率、MPR率及无病生存率,部分研究也获得了OS的统计学差异。
在真实世界中,关键问题已不再是新辅助免疫要不要用,而是谁最适合用、什么时候用、用多久最合适。Ⅲ期NSCLC本身高度异质,涉及单站或多站N2、bulky N2、T4侵犯、不同分子分型及不同可切除状态。如果缺乏充分分期评估和MDT讨论,容易出现三种偏差:一是治疗不足,患者过早手术后复发风险较高;二是治疗过度,增加毒性并可能延误手术窗口;三是治疗无效,肿瘤进展从而延误手术窗口。
当前最大未满足需求主要包括:第一,精准筛选获益人群仍不充分,PD-L1、ctDNA、病理缓解、淋巴结降期等指标尚未形成成熟的综合决策模型;第二,术前治疗后影像学评估与真实病理反应可能不一致,手术时机和可切除性再评估仍具挑战;第三,围术期全程IO是否适用于所有患者仍需进一步明确,尤其是pCR/MPR患者术后是否继续免疫治疗;第四,真实世界中分期、检测、疗效评估、不良反应管理和术后衔接仍需标准化。
总体而言,Ⅲ期NSCLC围术期免疫治疗正在从“能不能用”进入“如何精准、适度、连续地用”的阶段。
Q2:在围术期免疫时代,您如何看待免疫联合放疗的价值?
从放疗科角度看,免疫联合放疗是非常值得关注的方向。放疗过去主要被视为局部治疗手段,在非小细胞肺癌中作为手术的备选根治性手段。但现在我们越来越认识到,放疗不仅能够控制局部病灶,也可能通过诱导肿瘤抗原释放、改变肿瘤微环境、促进免疫识别,与免疫治疗产生协同作用。当然,值得注意的是放疗与免疫的协同效应同样伴随着毒性的增大。在局部晚期可切除和潜在可切除的患者中,放疗作为重要的肺癌基石治疗手段,目前却不能够在这部分患者中发挥合理的作用,如何安全地将放疗嵌合入新辅助治疗中去提高疗效是值得研究的。
这个研究只是一个提前中止的小样本I期临床试验,值得注意的是,疗效评估显示,客观缓解率为94.1%。64.7%成功接受手术,其中R0切除率达90.9%,pCR率达54.5%,原发灶pCR率达81.8%。一项荟萃分析提示新辅助化免的ORR率约71%,随机对照研究和单臂研究的报道在53%-76%之间,本研究94%显得非常突出。而64.7%的手术转化率也是较为满意的,尤其惊艳的是PCR率,远超既往化免研究的报道。而既往研究显示新辅助化免的PCR率或MPR率与预后有着直接的关联,加入放疗PCR率的提高是否还是能够转化为OS的提高尚待进一步研究证实。这个研究是原创的探路型研究,设计减量放疗化疗及减量免疫的目的还是为了平衡疗效与毒性,当然也兼顾了经济性。新辅助治疗手段的多样性无疑会增加手术的复杂性和风险,本研究中1例患者死于术中大出血也提示了安全性的重要。研究将外周型与中央型肺癌分开予以不同的放疗剂量分割模式,本身就是考虑到外科手术的风险,实际实施中,个别特殊病例,如邻近叶间裂区域的肿瘤在放疗后的纤维化固缩也会增加肺叶切除术的难度和风险。
现阶段在新辅助化免阶段使用放疗并非标准治疗,尚需要更大样本和更长时间的随访,但从长期看,合理地设置照射野、放疗剂量及放疗时机,有可能取得更好的疗效,未来值得进一步摸索。
Q3:对于潜在可切除NSCLC患者,理想治疗路径是什么?未来应如何优化?
“潜在可切除NSCLC”并不是简单判断影像学上“能不能切”,而是要综合评估患者是否有机会通过系统治疗或局部治疗转化为可根治性切除,是否能够实现R0切除,并获得长期生存获益。
理想路径首先应建立在高质量MDT基础上,由胸外科、放疗科、肿瘤内科、影像科、病理科等共同参与。治疗前需完成充分分期和分子检测,包括增强CT、PET-CT、脑MRI、纵隔淋巴结评估及驱动基因检测。随后根据风险分层制定诱导或转化治疗策略:驱动基因阴性患者可考虑免疫联合化疗或围术期免疫方案;局部负荷较重、直接R0切除概率不高者,可探索免疫化疗基础上联合放疗的个体化策略;驱动基因阳性患者则应更加谨慎使用免疫治疗,优先考虑靶向相关路径。
治疗2–3个周期后,应及时进行动态再评估。如果达到可切除标准,应把握手术窗口;若仍不可切除,则应转向根治性放化疗联合或序贯免疫等非手术根治路径。术后则需结合病理缓解、淋巴结状态、切缘情况、ctDNA和耐受性,决定是否继续免疫、放疗或靶向治疗。
当前最大挑战在于“可切除性”的定义和动态评估尚不统一,不同中心判断可能存在差异。未来需要建立更清晰的潜在可切除NSCLC分层标准,发展ctDNA/MRD、PET代谢缓解、AI影像等动态监测工具,并进一步明确放疗在围术期中的最佳人群、时机和剂量模式。
总体而言,潜在可切除NSCLC的管理不应是单一学科或线性流程,而应是以MDT为核心、以动态评估为基础、以根治为目标、以风险适应为原则的全程管理模式。
江苏省肿瘤医院放疗科主任医师
南京医科大学硕士生导师
中华医学会放射肿瘤学分会肺癌学组委员
中国抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会肺癌学组委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)食管癌专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会食管癌学组委员
江苏省抗癌联盟肺癌及食管癌专业委员会委员.
主要成果:创新研究“全脑放疗联合安罗替尼治疗肺癌多发脑转移”,发表于Frontiers in oncology及Annals of medicine;创新研究“单次4Gy根治性放疗局晚期非小细胞肺癌”,发表于International journal of radiation oncology biology physics;创新研究“短程新辅助放化免食管癌SCALE研究”,发表于British journal of surgery 及Journal for immunotherapy of cancer.
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