肿瘤放疗联合免疫治疗（iRT）具有无限的潜力，但高达60%的癌症患者并未从中受益。增强放疗所触发的抗肿瘤免疫刺激作用是克服iRT抵抗的关键。免疫球蛋白样转录子（ILT）4是潜在的免疫检查点分子，在多种肿瘤细胞中高表达，但其在放疗中的作用尚不清楚。

本研究使用多色免疫荧光技术检测放疗患者组织中的ILT4表达以及TAM/T细胞的表型和数量。利用小鼠模型、单细胞转录组测序和流式细胞术，研究了阻断ILT4与放疗的联合效果。通过构建抗PD-L1治疗抵抗的小鼠模型，探索阻断ILT4与放疗如何逆转免疫治疗抵抗。通过转录组测序，筛选放疗通过ILT4调控的分子通路和细胞因子，并进一步验证。在体外共培养肿瘤细胞与TAM，体内使用CXCL1、CXCR2抑制剂和特定细胞清除抗体，揭示ILT4如何增强放疗引起的免疫抑制。

ILT4高表达与放疗效果差、无进展生存期短和TAM浸润增多有关。在小鼠模型中，阻断ILT4可以逆转放疗导致的M2-TAMs浸润，并增强CD8+T细胞功能，抑制肿瘤进展。机制上，放疗增加ILT4表达，诱导NF-κB通路激活和CXCL1分泌，促进了TAMs中CXCR2表达及M2表型，损害了T细胞功能。靶向ILT4增强了放疗疗效，并克服了放疗-免疫治疗的抵抗。

放疗通过上调ILT4激活NF-κB-CXCL1-CXCR2轴诱导M2-TAMs浸润，进而抑制CD8+T细胞免疫应答，介导iRT抵抗。阻断ILT4是增强放疗疗效、克服放射免疫治疗抵抗非常有潜力的靶点。

陈小徵博士后：肿瘤放疗联合免疫治疗(iRT)具有无限的潜力，但高达60%的癌症患者并未从中受益。增强放疗所触发的抗肿瘤免疫刺激作用是克服iRT抵抗的关键。现阶段，尽管有如PD-L1表达、TMB和微卫星不稳定等被批准用于指导免疫治疗的生物标志物，但由于抗肿瘤免疫反应的复杂性，真正的精准免疫治疗仍有待探索。

在整个肿瘤发展过程中，肿瘤细胞演变出来的多种机制，已被证实显著影响了其对免疫微环境的调控，进而导致多路径的免疫逃逸。当前普遍认知的PD-1/PD-L1通路其实只是这整体机制中的一小部分。因此，本次的研究关注了ILT4这一新角色，尝试从一个新维度去解析肿瘤免疫逃逸的机制，这对于未来新型标志物和免疫治疗策略的开发具有非常重要的意义。

陈小徵博士后：这项研究首次揭示了ILT4在放疗免疫抑制微环境形成中的关键角色，并阐明了其在放疗抵抗中的作用机制。通过单细胞转录组测序、多色免疫荧光和多色流式细胞术等手段，深入地探索了这些背后的机制，为精准免疫治疗提供了更为丰富的指导信息。揭示了ILT4通过CXCL1-CXCR2轴增强放疗诱导的M2-TAMs浸润，进而抑制CD8+T细胞免疫应答的机制，为解决放疗联合免疫治疗的抵抗问题提供了新的思路。这意味着我们可能找到了一个新的治疗策略，通过靶向ILT4，增强放疗联合免疫治疗疗效，从而提高肺癌患者的生存率和生活质量。

陈小徵博士后：在研究过程中，我们深深体会到科研是一个团队协作的过程。每一个实验和数据分析都需要团队成员的共同努力。我们也遭遇了许多挑战，比如缺乏高质量患者样本、前瞻性临床研究，及生物医药企业开展该靶点的Ⅰ期临床试验等。但正是这些挑战推动了我们不断探索、优化方法并突破瓶颈。最令我们感到骄傲的是，我们的研究为肺癌治疗开辟了新的方向，这对于患者和整个医学领域都有着重要的意义。

放射肿瘤科医师、研究员/教授/博导

山东省肿瘤医院科教外事部主任

《中华肿瘤防治杂志》副主编

第27届中国青年五四奖章获得者

中组部万人计划青年拔尖人才

中国科协青年人才托举工程入选者

2023年度中国肿瘤青年科学家奖（临床组）获得者

美国放射肿瘤学会ASTRO年度唯一的国际优秀论文奖

JCO、Lancet Resp Med、放疗红皮、绿皮等杂志审稿人

曾获山东省科学技术进步奖一等奖一次和二等奖两次

任中华医学会放射肿瘤学分会免疫放疗学组委员

任中国临床肿瘤学会CSCO非小细胞肺癌专委会委员