社会人口学因素及临床因素

对慢粒患者诊断、治疗选择、反应及结局的影响

本期作者：张小帅  江倩

大部分慢性髓性白血病（CML）慢性期患者经酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗可获得良好的治疗反应以及长期的生存结局，但仍有少数患者在TKI治疗过程中出现治疗失败、疾病进展甚至死亡。

以往国内外研究往往关注患者的临床、生物学因素对治疗反应及结局的影响，而患者社会人口学特征常被忽略。

近年来，国际上多项研究报道社会人口学因素包括性别、户籍、受教育水平、婚姻状态及收入等也显著影响CML患者的治疗反应及结局。

研究共纳入2006-2010年在北京大学人民医院江倩教授门诊就诊的961例成人初发CML患者。男性600例（62%），中位年龄为40岁（18～83岁），757例（79%）已婚，693例（72%）具有城镇户籍，510例（53%）具有大学及以上学历，337例（35%）伴有合并症。823例（85%）一线接受伊马替尼治疗，638例（66%）服用原研药。

经多因素分析，评价社会人口学因素对CML患者就诊原因、疾病危险度、药物选择、治疗反应和结局的影响，结果如下。

将初次诊断CML的原因分为3类：常规体检、因其他疾病就诊和出现CML相关症状（乏力、发热、盗汗、消瘦、早饱感、左上腹部包块等）。

研究显示，低教育水平患者[大学以下学历对大学及以上学历，风险比（HR）＝1.4（1.1，1.9）；P＝0.016]更多因CML相关症状而就诊、之后诊断为CML。

在886例（92%）具有ELTS评分的患者（低危 601例、中危 217例和高危 68例）中进行分析显示，男性 [HR＝1.9（1.3，2.7）；P＜0.001]、低教育水平[HR＝1.5（1.1，2.1）；P＝0.019]和因CML相关症状而诊断[HR＝4.2（3.0，5.8）；P＜0.001]与ELTS评分中高危显著相关。

研究发现，年龄较大[40～＜60岁，HR＝0.6（0.4，0.9），P＝0.007；≥60岁，HR=0.2（0.06，0.4）；P＜0.001]者较少选择二代TKI（尼洛替尼或达沙替尼）作为一线治疗，农村户籍[HR＝2.1（1.5，2.9）；P＜0.001]、具有合并症[HR＝2.0（1.5，2.7)；P＜0.001]和低教育水平[HR＝1.4（1.1，1.2.0）；P＝0.006]患者更多选择仿制品TKI。此外，ELTS评分高危[HR＝3.2（1.8，5.9）；P＜0.001] 患者也较多接受二代TKI作为初始治疗。

大多数TKI转换的决定是由医生和患者结合治疗反应、共存疾病和经济承受能力而共同做出的。

研究显示，低教育水平[HR＝1.5（1.1，2.2）；P＝0.015]、ELTS评分中危[HR＝2.3（1.6，3.4）；P＜0.001] 和高危[HR＝3.4（1.9，5.8）；P＜0.001]患者更多切换不同的TKI，较低教育水平[HR=1.5（1.0，2.3）；p=0.055]患者更多在原研和仿制品TKI之间转换。

多因素分析显示，男性与较低的MMR、MR 4.5率和较差的FFS显著相关，年龄≥60岁与较差的总生存显著相关，低教育水平与较低的MMR率、较差的FFS、PFS、CML相关生存和总生存率显著相关，而已婚状态与较高的MR 4.5率、较少的治疗失败、疾病进展和死亡显著相关。

此外，ELTS中、高危与较低的CCyR、MMR和MR 4.5率和较差的FFS、PFS、CML相关生存和总生存率显著相关。

研究共纳入1414例接受TKI治疗的成人初发CML患者，其中接受一线伊马替尼治疗1176例（83%），一线二代TKI治疗238例（17%）。中位年龄40岁，男性873例（62%），ELTS评分低危942例（67%）、中危352例（25%）、高危120例（8%）。初中及以下学历355例（25%）、高中学历312例（22%）、大学及以上学历747例（53%）。

城镇户籍993例（70%）、农村户籍421例（30%）。未婚253例（18%），已婚1107例（78%），离异或丧偶54例（4%）。

研究发现，男性、受教育水平低、初诊时高白细胞计数（≥120×10⁹/L）、低血红蛋白（＜115 g/L）、ELT评分为中高危和一线伊马替尼治疗（与二代TKI相比）与较低的细胞遗传学、分子学反应显著相关。

联合以上因素建立治疗反应的预测模型，可将患者分为极低危、低危、中危、高危、极高危5个亚组，各亚组后者间累计获得的细胞遗传学和分子学反应获得率具有显著差异：极低危/低危组5年MMR高达80%～95%，MR 4高达50%～65%，而高危/极高危组MMR仅为50%～70%，深层分子学反应仅为10%～18%。

针对无失败生存、无疾病进展生存、总生存这几项治疗结局，多因素分析发现，受教育水平低、ELTS评分为中高危与更差的治疗结局显著相关。

另外，初诊时高白细胞计数（≥120×10⁹/L）、低血红蛋白（＜115 g/L）与较差的无失败生存率显著相关；未婚、伴有慢性合并症与较低的总生存率相关。

联合以上因素建立治疗失败与疾病进展的预测模型，将患者分为极低危、低危、中危、高危、极高危5个亚组，极低危/低危组5年无失败生存率和无疾病进展生存率分别为80-95%和95%-100%，而高危/极高危组仅为30%～50%和60%～75%。

建立总生存预测模型，将患者分为低、中、高危3个亚组，5年总生存率分别为99%，90%和72%。

系列推荐

01

走好“第一步”·诊断篇

☞ CML的诊断标准及鉴别诊断

☞ CML疾病危险度及其他预后评估因素

02

决定成败的细节·治疗篇

☞ 各种TKI药物的特点及选择原则  

☞ TKI不良反应及处理策略

☞ TKI的减量与停药

☞ TKI耐药的机制、识别与应对策略

☞ CML患者的服药依从性

03

特殊人群CML的诊治

☞ 老年CML患者的诊治经验

☞ 年轻CML患者的生育问题

☞ 儿童CML患者的诊断及监测 

☞ 儿童CML患者的治疗及治疗反应

04

汲取新知 启迪新思·前沿进展解读篇

☞ TKI时代，移植在CML中的地位

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张小帅

导师：江倩教授

国家血液系统疾病临床医学研究中心

北京大学人民医院

北京大学血液病研究所