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2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）将于当地时间10月20日至24日在西班牙马德里盛大召开。大会涵盖多领域前沿进展、云集全球肿瘤界大咖！在此次大会上，齐鲁制药的创新抗肿瘤药艾帕洛利托沃瑞利单抗联合化疗药物一线治疗复发或转移性宫颈癌的II期临床研究，将以简短口头报告（Mini Oral）的形式公布最新研究进展，主要研究者辽宁省肿瘤医院王丹波教授将于10月22日在马德里进行现场口头报告。为传播中国学术强音，促进学术交流，本报特推出艾帕洛利托沃瑞利单抗系列报道，与广大读者一起E览盛会！
图1.ESMO年会官网艾帕洛利托沃瑞利单抗口头报告信息
组合抗体艾帕洛利托沃瑞利单抗闪亮登场
既往化疗、放疗和靶向治疗是复发或转移性宫颈癌（r/mCC）的主要治疗手段。Keynote-826研究打破了单药免疫疗法获益有限的困境，基于该研究帕博利珠单抗联合化疗加或不加贝伐珠单抗获批用于程序性死亡配体 1（PD-L1）阳性（CPS≥1）r/mCC的一线治疗。免疫联合化疗已成为PD-L1阳性复发或转移性宫颈癌的一线治疗策略，然而单免联合疗法带来的临床获益较为缓和。
为使更多r/mCC患者从免疫治疗中获益，靶向PD-1/PD-L1轴和细胞毒性T淋巴细胞抗原 4（CTLA-4）的检查点抑制剂和免疫药物联合治疗r/mCC的研究相继开展。其中，齐鲁制药研发的抗PD-1和抗CTLA-4双功能检查点抑制剂——艾帕洛利托沃瑞利单抗（Iparomlimab/Tuvonralimab，QL1706）相关的临床试验备受瞩目。近期，其在r/mCC一线治疗领域取得了阶段性进展，有望开创宫颈癌双免疫治疗的新格局，相关结果将在ESMO 2023大会进行简短口头报告，相信会为双免疫及宫颈癌治疗领域提供新的证据。
强强联合，PD-1和CTLA-4双通路协同
肿瘤细胞能够使部分免疫检查点失活，造成抗肿瘤免疫反应失调，促进肿瘤生长和增殖1。以PD-1和CTLA-4为代表的免疫检查点分子，在调节T细胞抗肿瘤功能方面发挥着核心作用2。
CTLA-4参与免疫反应的负调节3-4，CTLA-4抑制剂通过解除CTLA-4对T细胞的抑制作用，提高T淋巴细胞对肿瘤靶向肿瘤相关抗原（TAAs）的应答水平，增强免疫细胞的抗肿瘤效应2。PD-1通过与其配体结合，抑制T细胞增殖和细胞因子产生，降低效应T淋巴细胞活性，诱导T淋巴细胞凋亡，负向调控抗肿瘤免疫反应，在宫颈癌等多种肿瘤细胞中高表达5。PD-1/PD-L1抑制剂选择性阻断上述过程，恢复抗肿瘤免疫力，同时增强细胞毒性T细胞参与的溶瘤作用2。
PD-1/PD-L1抑制剂或CTLA-4抑制剂单药治疗反应率均较低4，而二者联合治疗的治疗反应率有所升高，其机制主要为6-9：（1）增加CD4+/CD8+T细胞对肿瘤组织的浸润，从而提高CD4+/CD8+T细胞与Treg细胞的比例，发挥抗肿瘤作用；（2）CTLA-4与PD-1/PD-L1抑制剂同时应用能够发挥抗肿瘤协同作用，进一步促进T细胞活化，且二者细胞内信号传导均与PI3K/AKT/mTOR信号通路相关，因此可同时阻断双免疫检查点。这种“强强联合”的治疗模式使临床医生对于免疫治疗的认识更进一步，也对双免疫疗法更加期待。
艾帕洛利托沃瑞利单抗作为全球首个抗PD-1和抗CTLA-4的双功能组合抗体，同时抑制PD-1和CTLA-4介导信号通路发挥协同抗肿瘤作用。该药由新型组合抗体技术平台Mabpair®生产，通过电荷改造等手段，防止抗体的重链和轻链出现错配，从而在保持高表达、易纯化、高活性、高稳定性特点的基础上，使单个细胞以约2:1的比例稳定生产工程化单克隆抗体（图2）10-11。在安全性方面，由于CTLA-4 IgG1抗体在体内有更短的清除半衰期，降低CTLA-4抗体在体内的暴露时间，继而减轻双免疫治疗的不良反应，免疫相关不良事件（irAE）相应降低10。
图2.艾帕洛利托沃瑞利单抗作用模式图
艾帕洛利托沃瑞利单抗闪耀ESMO 2023
图3. ESMO 2023 口头报告743MO
ESMO 2023中，一项单臂、多中心的艾帕洛利托沃瑞利单抗联合化疗加或不加贝伐珠单抗治疗r/mCC的Il期临床试验（CT.gov NCT05179317）成功入选口头报告（摘要号：743MO，图3）12，届时将由主要研究者辽宁省肿瘤医院王丹波教授现场汇报最新结果。
该项研究的背景是基于免疫联合化疗一线治疗PD-L1阳性r/mCC已成为国际广泛接受的治疗策略。更重要的是，艾帕洛利托沃瑞利单抗此前已在Ⅰ期临床研究中显示出在晚期实体瘤患者中耐受性良好，尤其在未接受过免疫治疗的晚期宫颈癌患者中确认的客观缓解率（ORR）达到28.3%（图4）10。
图4.艾帕洛利托沃瑞利单抗Ⅰ期临床研究中总体治疗反应
该研究纳入未接受过系统治疗的r/mCC患者，分别接受艾帕洛利托沃瑞利单抗（5 mg/kg，IV，D1）联合化疗（队列1）或再联合贝伐珠单抗治疗（15 mg/kg，D1/D2）（队列2），每3周治疗一次，共6个周期。此后，艾帕洛利托沃瑞利单抗加或不加贝伐珠单抗维持治疗，直至疾病进展、出现不可耐受的毒性或其他停药事件。研究的主要终点为安全性，次要终点包括研究者评估的疗效等。让我们共同期待在ESMO 2023大会上，研究者现场公布的关于药物疗效和安全性的详细数据。
艾帕洛利托沃瑞利单抗作为一款重磅的原研国产创新抗肿瘤药物，已在宫颈癌、非小细胞肺癌等多个瘤种中开展研究，此前取得的重要治疗进展已在众多国内外重磅学术会议上公布，包括美国癌症研究学会（AACR）年会、美国临床肿瘤学会（ASCO）年会、中国临床肿瘤学会（CSCO）年会等。希望未来随着更多研究结果的公布，艾帕洛利托沃瑞利单抗能够为我国宫颈癌患者带来更多切实的获益，改善现存的药物种类少、适应证范围窄、缺乏最佳剂量和治疗策略等临床问题。
更多艾帕洛利托沃瑞利单抗的研究详情、ESMO现场精彩报道及深度专家访谈将陆续推送，敬请期待！
参考文献：
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10.Zhao, Y., Ma, Y., Zang, A. et al. First-in-human phase I/Ib study of QL1706 (PSB205), a bifunctional PD1/CTLA4 dual blocker, in patients with advanced solid tumors. J Hematol Oncol 16, 50 (2023).
11.DUBHE-L-304: A randomized, double blinded, multicenter phase 3 study of platinum-based chemotherapy with or without QL1706 as adjuvant therapy in completely resected stage II-IIIB NSCLC.2023 ASCO,TPS8606.
12.ESMO 2023官网：https://cslide.ctimeetingtech.com/esmo2023/attendee/confcal/session/list?q=ql1706&r=st~9
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