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刘波教授：疗效、安全性、药物经济学并重，呋喹替尼多角度研究结果剖析

2023-05-30作者：Kangn资讯

近年来，随着人民生活水平的日益提升，结直肠癌的发病率也随之升高。根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）的报告显示，结直肠癌已经成为全球发病率第三的恶性肿瘤^[1]。在我国，每年新发的结直肠癌患者高达40.8万人，严重危害着人民的身体与健康^[2]。

据统计，大约20%的结直肠癌患者在初诊时就发生了转移，手术较为困难^[3]。随着近年来相关研究的不断发展，目前针对转移性结直肠癌患者（mCRC）的治疗手段也在不断增加。整体来看，除了传统的手术、放疗及化疗外，靶向治疗、免疫治疗也给mCRC的临床决策增加了更多的方案选择。

以FRESCO研究结果为基础，我国自主原研的抗血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）——呋喹替尼目前已经被国家药品监督管理局（NMPA）批准用于mCRC的治疗，并被《CSCO结直肠癌诊疗指南（2019）》以1A类证据作为mCRC患者的三线标准方案的I级推荐^[4]。在此基础上，FRESCO-2研究也在2022年ESMO大会公布，成为呋喹替尼迈向国际化的重要一步。

对此，本报特邀山东省肿瘤医院刘波教授对呋喹替尼近期多项研究进行讲解，现将访谈精要总结如下。

刘波教授

山东省肿瘤医院消化内科三病区主任

主任医师，硕士生导师

山东省医学会姑息医学分会主委

中国抗癌协会肿瘤整体评估专委会副主委、候任主委

中国抗癌协会肿瘤支持治疗骨髓保护专委会主委

中华医学会疼痛学分会癌痛学组副组长

中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗、肿瘤支持治疗、肿瘤营养治疗、多原发及不明原发肿瘤专委会常委

中国医促会肿瘤姑息治疗与人文关怀委员会常委

CSCO肿瘤支持与康复治疗、胆道肿瘤、胰腺癌、肿瘤营养专委会常委

胃癌、结直肠癌、食管癌专家委员会委员

山东省医学会食管癌、肺癌多学科联合委员会副主席兼学术委员会主委

山东省中医药学会肿瘤免疫治疗分会主委

山东省医院协会肿瘤精准治疗分会主委

山东省医学会神经内分泌肿瘤多学科联合委员会副主委

山东省预防医学会肿瘤预防分会副主委

山东省抗癌协会临床肿瘤协作分会、肿瘤心理分会、癌症康复与姑息分会副主委

晚期结直肠癌策略多样

平衡疗效和安全是关键

论坛报：目前在晚期转移性结直肠癌（mCRC）的治疗中，治疗药物的疗效和安全性的平衡一直是晚期患者临床决策的难点。根据您的临床经验，请您谈谈目前晚期mCRC患者治疗布局的现状？

刘波教授：近年来，受到高脂饮食、久坐及精神压力的影响，我国的结直肠癌发病率正在不断攀高^[5]。随着相关研究的不断开展，结直肠癌的治疗策略也在不断变化。除了传统的手术和放化疗之外，在精准医学思想指导下的靶向和免疫治疗也逐渐发挥着重要的作用。同时，伴随国家政策上对创新药物和创新疗法审批的提速，多种新药的问世已经逐渐影响了晚期结直肠癌患者的全程管理和治疗布局。

值得注意的是，多样化的治疗策略也要求临床医生对患者进行个体化的临床决策。如何平衡治疗决策的疗效和安全性，正是目前临床实践的重点和难点。具体而言，对于晚期结直肠癌患者，总体的治疗目标是在延长患者的生存时间的同时尽可能提高患者的生活质量。尤其是在已经步入老龄化社会的我国，对于老年患者及身体较弱的患者，更应该在保证基本疗效的同时综合评估其耐受性，从而针对性地选择副作用相对较低的药物。从这样的角度出发才能保证患者的依从性，进而使患者有相对较高的生活质量。

论坛报：2021年，FRESCO研究的Q-TWiST分析正式发表；如今，FRESCO-2研究的健康相关生活质量（HRQoL）分析结果也已公布。基于此，请您谈谈呋喹替尼对于患者生活质量有何提升？

刘波教授：目前临床上针对晚期结直肠癌的三线治疗的策略选择十分多样，如何通过排兵布阵综合制定临床策略，以保证患者的生活质量是临床实践中无法回避的问题。FRESCO研究是一项在中国开展的随机、双盲、安慰剂对照的多中心III期临床研究，Q-TWiST分析是通过生存质量调整的无症状/毒性生存时间来对药物的疗效和安全性进行综合评价的研究方法。在FRESCO研究的Q-TWiST分析中^[6]共纳入416位患者，其中278位接受呋喹替尼治疗，138位接受安慰剂治疗。研究结果显示，呋喹替尼组的平均OS和PFS分别比安慰剂组高2.53个月（10.04个月对比7.87个月）和3.14个月（5.15个月对比2.01个月）；在经过生存质量调整后，呋喹替尼组的无症状/毒性生存时间（Q-TWiST）较安慰剂组提高了2.23个月（7.01个月对比4.78个月），或可提升晚期mCRC患者的综合获益。

与FRESCO研究类似，FRESCO-2研究是一项在国际开展的大型多中心III期临床研究。HRQoL是一个集合生理、心理、社会适应等方面来体现患者健康状况的综合性指标，它更侧重于患者的主观感受。在FRESCO-2的HRQoL分析中^[7]，通过生活质量核心30量表（QLQ-C30）和欧洲五维五水平健康量表（EQ-5D-5L）的结果可以看出，呋喹替尼有望持续延缓患者病情的恶化，这也表明呋喹替尼在改善患者生活质量方面具有一定优势。

图1 最小重要差值（MID）：QLQ-C30整体健康状态

图2 最小重要差值：EQ-5D-5L视觉模拟量表（VAS）评分

图3 QLQ-C30整体健康、QLQ-C30子量表和EQ-5D-5L的恶化时间（TTD）风险比森林图

论坛报：近期，在一项纳入366例晚期mCRC患者的真实世界研究中，呋喹替尼显示了良好的耐受性，研究中多数患者以标准剂量完成了治疗。对此，您如何看待患者应用呋喹替尼的安全性和耐受性？

刘波教授：临床药物的研究一般是通过I期、II期、III期这样的顺序进行开展的。值得一提的是，临床药物研究一般会有严格的入组标准，这就意味着它的结果可能会和临床实践存在差异。因此，为了观察药物的疗效和安全性，基于真实世界的研究是十分有必要的。对于这项纳入了366例晚期mCRC患者的真实世界研究而言^[8]，其主要内容是观察呋喹替尼在晚期mCRC患者中的疗效和安全性。从结果来看，大部分应用呋喹替尼的患者能够以起始标准剂量5mg完成治疗。同时，根据FRESCO及FRESCO-2研究的结果显示^[9-10]，呋喹替尼组≥3级的治疗期间不良事件（TEAEs）整体发生率较低，主要以高血压为主，并且其手足皮肤反应和血液学毒性反应发生率较低。从这些研究的结果可以看出，总体而言，呋喹替尼的不良反应是可控的，并且具有良好的药物耐受性和患者依从性。

后线治疗费用昂贵

原研药经济学优势值得期待

论坛报：在临床上，晚期mCRC患者往往面临较为沉重的经济压力，请您从药物经济学的角度谈谈呋喹替尼在mCRC临床实践中的应用价值？

刘波教授：对于晚期的mCRC患者而言，在经过一线、二线的治疗之后，患者一般都面临着较为沉重的经济压力，这是临床实践中不可忽视的问题。从药物经济学的角度来说，成本-效用分析是评价一个药物的重要方法^[11]。成本-效用分析是可以用来衡量药物对疾病经济负担的减少程度，它的主要评价指标是增量成本效果（ICER）。ICER是指单位增量健康结果所需要付出的增量成本，通过质量调整生命年（QALY）进行评级，即每多获得一个QALY需要支付多少增量成本。在一项评估呋喹替尼在mCRC三线治疗中成本-疗效分析的研究中^[12]，在根据FRESCO和CONCUR两项III期研究的结果进行评估后发现，呋喹替尼可以在保持同等QALY的前提下，节约成本75599元人民币（11454美元）。从这项研究可以看出，作为晚期mCRC患者的三线治疗用药，呋喹替尼具有较好的成本-效益比，可以在一定程度上平衡患者的疗效诉求和经济压力。

论坛报：基于系列研究中疗效和生活质量的提升，您对中国原研抗肿瘤药物呋喹替尼在真实世界中的应用有何期待？

刘波教授：随着相关学科的不断发展，肿瘤的治疗逐渐进入了精准化的时代，这就要求医生在临床决策中更多地进行个体化的治疗方案选择。应当看到，晚期mCRC患者的一般情况相对较差，尤其是在经过一线、二线治疗之后，患者通常背负着较大的经济压力，其对药物的耐受能力也明显下降，这意味着临床实践中可能更倾向于选择安全性较好、疗效可靠及经济负担相对较小的药物。FRESCO研究是基于中国患者开展的临床研究，它的研究结果不仅奠定了呋喹替尼在晚期CRC三线治疗中的标准地位，也同时表明呋喹替尼对中国患者具有一定的安全性和有效性，期待未来有更多更大样本的真实世界研究数据公布。

参考文献（向上滑动查看更多）：

[1] Latest global cancer data: Cancer burden rises to 19.3 million new cases and 10.0 million cancer deaths in 2020. Retrieved Nov 16 ,2020

[2] R Zheng, S Zhang, H Zeng, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2016. Journal of the National Cancer Center, 2022，02：002

[3] Ciardiello F, Ciardiello D, Martini G, Napolitano S, Tabernero J, Cervantes A. Clinical management of metastatic colorectal cancer in the era of precision medicine. CA Cancer J Clin.

[4]《中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南2019版》

[5] 国家癌症中心中国结直肠癌筛查与早诊早治指南制定专家组. 中国结直肠癌筛查与早诊早治指南（2020，北京）[J]. 中华肿瘤杂志, 2021, 43(1):16-38.

[6] Qin S, Li J, Bai Y, et al. Quality-adjusted survival in patients with metastatic colorectal cancer treated with fruquintinib in the FRESCO trial. Future Oncol. 2021;17(15):1923-1931.

[7] Alberto F. Sobrero, et al: ASCO GI 2023. Poster Session 67

[8] Zhang Q, Chen M, Wang Z, et al. Efficacy and Safety Comparison of Regorafenib and Fruquintinib in Metastatic Colorectal Cancer-An Observational Cohort Study in the Real World. Clin Colorectal Cancer. 2022;21(3):e152-e161.

[9] Li J, Qin S, Xu RH, et al. Effect of Fruquintinib vs Placebo on Overall Survival in Patients With Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer: The FRESCO Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018;319(24):2486-2496.

[10] Dasari A, Sobrero A, Yao J, et al. FRESCO-2: a global Phase III study investigating the efficacy and safety of fruquintinib in metastatic colorectal cancer. Future Oncol. 2021;17(24):3151-3162.

[11] 《中国药物经济学评价指南》课题组，中国药物经济学评价指南.2011版

[12] Guan X, Li H, Xiong X, et al. Cost-effectiveness analysis of fruquintinib versus regorafenib as the third-line therapy for metastatic colorectal cancer in China. J Med Econ. 2021;24(1):339-344.

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