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ACLY与心血管疾病的孟德尔随机化研究

2021-02-03作者：论坛报沐雨资讯

脑血管病非原创

本文由首都医科大学附属北京天坛医院神经病学在读博士刘翕然与大家分享于2019年3月14日在线发表于The New England Journal of Medicine（NEJM）的孟德尔随机化研究“Mendelian Randomization Study of ACLY and Cardiovascular Disease”一文。

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研究背景

孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）研究遵循“亲代等位基因随机分配给子代”的孟德尔遗传规律，使用基因型作为工具变量来推断表型与疾病之间的关联。ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）是胆固醇生物合成途径中的一种酶，位于3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR，他汀类药物靶点）上游，因而ACLY是新的降脂治疗靶点。通过抑制ACLY来降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是否可达到与他汀类药物相同的减少心血管疾病事件的效果，目前尚不明确。

Bempedoic Acid是一种口服ACLY抑制剂。在CLEAR试验中，受试者接受他汀类治疗的情况下，服用Bempedoic Acid组的LDL水平较基线水平降低，且比安慰剂组的下降幅度要多18.1%。虽然与安慰剂组相比，Bempedoic Acid组的心血管事件数目降低，但心血管疾病造成的死亡数和癌症数目却增加了。Bempedoic Acid或其他ACLY抑制剂是否有害值得进一步探讨。

本研究基于孟德尔随机化研究设计，尝试通过比较模拟ACLY抑制剂作用的遗传变体和模拟HMGCR抑制作用的遗传变体来评估ACLY抑制剂的临床效果。由于Bempedoic Acid很可能与他汀类药物或依折麦布联合使用，本研究还评估了ACLY遗传变体与HMGCR、NPC1L1（编码蛋白为依折麦布靶点）遗传变体的联合效果。

研究方法

本研究分别使用ACLY和HMGCR的遗传变体作为孟德尔随机化研究设计中的工具变量模拟ACLY抑制剂和HMGCR抑制剂的效应。研究者比较了遗传分数与血脂水平、血脂蛋白水平、心血管事件风险和癌症风险的关系。

研究结果

共有654,783名参与者被纳入了有效性分析，其中包括105,429名有主要心血管事件的参与者。共有656,895名参与者被纳入了安全性分析，包括37,994名患有癌症的参与者和53,145名患有糖尿病的参与者。所有参与者的平均年龄为62.8岁，其中51.4%为女性（表 1）。

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表 1. 参与者基线特征

基因评分：9个独立遗传变异包含在ACLY评分中，6个包含在HMGCR评分中，5个包含在NPC1L1评分中。ACLY评分与LDL-C水平有显著相关性。ACLY和HMGCR得分与血浆脂蛋白浓度和脂质组成的类似变化模式有关；这表明它们通过影响相同的代谢途径降低血浆LDL胆固醇水平（图 1）。

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图 1. ACLY和HMGCR评分与血浆脂蛋白浓度和脂质组成变化的关系

LDL-C水平每降低10 mg/dl，ACLY评分与主要心血管事件风险降低17.7%（OR值0.823; 95% CI, 0.78-0.87; P=4.0×10-14），心肌梗死风险降低19.4%（OR值0.806; 95% CI, 0.76-0.86; P=6.4×10-12）。HMGCR评分与主要心血管事件风险、心肌梗死风险的相关性与ACLY评分相似。另外NPC1L1、PCSK9、LDLR分数与主要心血管事件风险的相关性也与前两者相似。

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图 2. 基因评分与心血管事件风险的相关性

根据HMGCR和NPC1L1评分进行分层分析时，ACLY评分与血浆载脂蛋白B水平和主要心血管事件风险的相关性没有变化（图 3A）。在2×2因子孟德尔随机分析中，联合ACLY和HMGCR评分（图 3B）以及联合ACLY和NPC1L1评分（图 3C），与血浆LDL-C、载脂蛋白B水平降低以及主要心血管事件风险下降均相关。

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图 3. ACLY评分单独或联合HMGCR和NPC1L1评分与脂蛋白水平和主要心血管事件风险的相关性

ACLY评分和HMGCR评分均与所有癌症总和以及任何单一部位癌症的风险增加无关。

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表 2. ACLY和HMGCR基因评分与癌症和其他疾病的关系

研究结论

本研究发现模拟ACLY抑制剂和他汀类药物作用的遗传变体通过相同的作用机制降低血浆LDL-C水平。每降低一个单位的LDL-C水平，它们对心血管疾病和癌症风险的影响几乎相同。

孟德尔随机化研究的前提条件和应用范围有哪些？

研究对象为同质对象，符合孟德尔遗传定律；已知基因-疾病、基因-中间表型的关系；基因型在人群中有一定的变异率，样本达到一定数量。目前孟德尔随机化研究可应用于：研究行为因素对健康的影响、研究机体代谢产物和疾病的关系、理解子宫内环境的暴露因素与子代健康的关系。

孟德尔随机化研究的优点有哪些？

按孟德尔遗传定律，亲代等位基因是随机分配给子代的，从而避免了因果倒置引起的偏倚，混杂因素的影响也更有限，可以克服传统病因学因果推断过程中的缺点。

孟德尔随机的局限性有哪些？

统计能力不足，风险等位基因和暴露因素之间的关联微弱或不一致，可能会导致没有足够的统计能力来检测相关性。连锁不平衡，等位基因的独立分类（孟德尔第二定律）并不一致地适用于整个基因组。当两个基因座在同一条染色体上非常接近时，这些等位基因从亲本分配到后代的概率是相关的，就会产生混杂。人口分层，等位基因频率和发病率的差异可能存在于不同的种族群体中，风险等位基因和疾病之间没有任何真正的联系，这导致了风险等位基因与疾病结果相关的错误结论。基因多效性，如不符合孟德尔随机化的第二、三个假设则具有多效性，即风险等位基因与混杂因素相关或通过暴露因素以外的途径影响结局。

孟德尔随机化研究可替代随机对照试验吗？

完全不能替代。孟德尔随机化只是在原理上与随机对照试验相似，但并不是真正的干预研究，而是一种观察性研究，它可以为我们提示新的治疗靶点，为随机对照试验的设计提供依据。真正的临床实践还是要参考随机对照试验。

选择风险等位基因作为工作变量的原则是什么？

孟德尔随机化研究中关于工具变量的选择有3个假设：

1. 风险等位基因与暴露因素密切相关

2. 风险等位基因与影响暴露因素的其他混杂因素无关

3. 风险等位基因仅通过与暴露因素的联系对结果起作用

第一个假设可通过检验遗传变量与遗传因子的关联强度来直接评估。第二和第三个假设不能得到经验证明，需要研究者的判断和各种敏感性分析的表现。

如何减少连锁不平衡带来的混杂？

连锁不平衡是指在某一个群体中，不同座位上两个基因同时遗传的频率明显高于预期的随机频率现象。主要是使用两个参数r²和kb来衡量，随着r²的变小与kb的变大，被去除的存在连锁不平衡的SNP会越来越多，但也要避免去除SNP过多而使统计效力不足。

如何构建遗传评分？遗传评分中遗传变异位点的数量有何要求？

本研究检索了ACLY基因以及两侧500kb的遗传变异位点，这些位点与血浆LDL水平相关，且具有低连锁不平衡（r²<0.3），将与降低血浆LDL相关的位点定义为暴露位点，最终每位参与者的遗传评分为暴露位点数量的加权总和，加权取决于位点对于LDL的影响程度，遗传评分越高，降低LDL的能力越强。遗传评分中变异位点的数量没有要求，需要每个位点都与暴露因素显著相关。

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来源：SVN俱乐部

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