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戴助教授
湖北省肿瘤医院药学部主任
临床药师培训基地负责人、主任药师
中国抗癌协会肿瘤临床药学专业委员会常务委员
中国药师协会肿瘤专科药师分会委员
湖北省医院协会药事管理专业委员会常务委员
湖北省医学会临床药学分会常务委员
湖北省药学会医院药学专业委员会常务委员
湖北省药理学会治疗药物监测研究专业委员会委员
武汉市医学会药事管理与药物治疗学委员会委员
《现代药物与临床》杂志审稿专家
前列腺癌进入CRPC阶段后，雄激素-雄激素受体轴上调，单纯抑制雄激素已无法控制疾病进展。为了进一步阻断雄激素-雄激素受体轴，新型ARi恩扎卢胺和阿帕他胺研发成功问世，实现了对nmCRPC疾病进展的有效控制。不过，上述新型ARi尚未实现对全部AR突变体的抑制。此外，恩扎卢胺对脑内的GABA受体具有拮抗作用，可降低癫痫的阈值，故在Ⅲ期临床研究中排除了癫痫病史患者；而阿帕他胺的皮疹发生率较高，可能是因为化学结构中的2-氰基吡啶基团通过化学激活以及与引起皮疹的蛋白共价结合诱导的超敏反应所致。因此，更全面的AR突变体抑制和更高的安全性就成为了新一代ARi的研发目标。
达罗他胺的作用机制优势在细胞和动物实验中都得到了充分验证。在恩扎卢胺耐药的前列腺癌细胞中，达罗他胺能够有效抑制肿瘤细胞增殖和PSA基因表达。相较于恩扎卢胺和阿帕他胺，达罗他胺抑制前列腺癌肿瘤球体形成的效果倾向于更好。在前列腺癌荷瘤小鼠中，无论与单纯ADT还是ADT联合恩扎卢胺相比，ADT联合达罗他胺的抗肿瘤活性均显著更强。
在大鼠体内的药代动力学实验结果显示，达罗他胺的血脑屏障通过率仅为恩扎卢胺和阿帕他胺的1/10；且给药8小时后，达罗他胺在脑中的浓度仅为恩扎卢胺的约1/50，为阿帕他胺的约1/30。这在ARAMIS研究的安全性结果中也得到了充分体现，达罗他胺组与安慰剂组的认知功能损害、癫痫发作、头晕等中枢神经系统不良事件（AEs）发生率相当。这些临床前研究结果能够一定程度地从作用机制层面解释和回答Wenzel M等今年发表于Nature 旗下期刊Meta分析中“达罗他胺的生存获益在新型ARi中目前排名第一”这一结果的内在原因。
尽管同为新型ARi，但达罗他胺在分子结构、作用机制、作用效能方面与恩扎卢胺和阿帕他胺都存在较多差异。相较于恩扎卢胺和阿帕他胺，达罗他胺具有独特的柔性连接子和极性基团分子结构，使分子柔性更强、极性更高，更易形成氢键，这些特点均与其更低的血脑屏障穿透性相关。
AR野生型和AR突变体是前列腺癌中AR信号通路的重要表现形式。对于AR野生型，达罗他胺的AR结合力是其他新型ARi的8~9倍；且相较于其他新型ARi，达罗他胺靶向野生型AR的能力更强、能够更显著地抑制AR的活性。对于AR突变体，在恩扎卢胺和阿帕他胺耐药患者中发现的AR F877L突变，达罗他胺仍能有效发挥AR抑制作用。对于比卡鲁胺常见耐药突变——AR W742L/C突变，达罗他胺较恩扎卢胺和阿帕他胺能够更显著地抑制其转录活性。对于AR双突变H875Y/T878A和F877L/T878A，达罗他胺较恩扎卢胺能显著抑制其转录活性，不会产生交叉耐药。因此，无论对野生型AR还是突变型AR，达罗他胺都能发挥更广谱、更强效的抑制作用，阻断AR信号通路。
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