Fig.1 Overall survival by microsatellite instability status and treatment arm in the patients

结论：

在MAGIC试验中，dMMR或MSI-H患者单纯手术治疗的与更好的预后正相关，而标准化疗加手术的患者其治疗效应和预后负相关。

2．MSI和PD-L1作为II/III期胃癌预后和化疗反应的预测因子

Microsatellite instability and programmed cell death-ligand 1 expression in stage II/III gastric cancer: post hoc analysis of the CLASSIC randomized controlled study

Journal：Ann Surg

IF: 10.13

DOI: 10.1097/SLA.0000000000002803

概要：

CLASSIC随机对照实验的事后研究。在592例患者中，40例(6.8%)为msi高(MSI-H)肿瘤。在582例可接受免疫组化评估的患者中，16例(2.7%)患者的肿瘤细胞(tPD-L1)中PD-L1阳性，165例(28.4%)患者的间质免疫细胞(sPD-L1)中PD-L1阳性。多变量无病生存(DFS)分析显示，MSI-H和sPD-L1阳性是独立的预后因素[危险比0.301(0.123-0.736)、0.714 (0.514-0.991);P = 0.008、0.044]。虽然辅助化疗改善了微卫星稳定(MSS)组的DFS(5年DFS: 66.8% vs 54.1%;P = 0.002); MSI-H组没有观察到任何好处(5年DFS: 83.9% vs 85.7%;P = 0.931)。在MSS组中，与单纯手术相比，sPD-L1阴性患者辅助化疗有显著的生存获益(5年DFS: 66.1% vs 50.7%;P = 0.001)。

结论: 

MSI-H组不能从辅助化疗中获益。在MSS组中，与单纯手术相比，sPD-L1阴性患者辅助化疗有显著的生存获益。

3．微卫星不稳定性作为胃癌生物标志物的荟萃分析

Individual patient data meta-analysis of the value of microsatellite instability as a biomarker in gastric cancer

Journal：J Clin Oncol

IF: 32.96

DOI: 10.1200/JCO.19.01124

概要：

对纳入MAGIC、CLASSIC、ARTIST和ITACA-S试验的可切除GC患者的MSI的预后/预测作用进行了一项跨国、个体患者数据荟萃分析。结果显示:1556例患者(576名欧洲人，980名亚洲人) MSI状态有效:121例(7.8%)MSI状态高。在MSI-H与低/微卫星稳定(MSS)比较中，5年无病生存(DFS)为71.8% (95% CI, 63.8%至80.7%)与52.3% (95% CI, 49.7%至55.1%); 5年总生存期(OS)分别为77.5% (95% CI, 70.0%至85.8%)和59.3% (95% CI, 56.6%至62.1%)。在多变量Cox分析模型（MVM）中，MSI与较长的DFS相关(风险比HR，1.88;95% CI: 1.28 - 2.76;& lt; p=0.001)和OS (HR, 1.78;95% CI: 1.17 ~ 2.73; p=0.008)。MSI-L/MSS GC患者从化疗+手术中获益: 与手术相比，5年DFS为57%对41% (HR, 0.65;95% CI, 0.53 - 0.79)， 5年OS为62% vs 53% (HR, 0.75;95% CI, 0.60 - 0.94)。相反，MSI-H的GC患者则没有获益: 5年DFS为70%对77% (HR, 1.27;95% CI, 0.53 - 3.04)，5年OS为75%对83% (HR, 1.50;95% CI, 0.55 - 4.12)。

FIG.1 Kaplan-Meier curves of overall survival according to treatment (surgery plus chemotherapy v surgery only) and microsatellite-instability (MSI) status (MSI-H v MSI-L/MSS) in (A) whole trial population and (B) MAGIC and CLASSIC trials only

结论: 

在可切除的原发性胃癌患者中，MSI是一个可靠的预后指标，MSI-L/MSS GC患者从化疗+手术中获益，相反，MSI-H的GC患者则没有获益。

4．食管胃癌系统治疗反应的预测因子

Genetic predictors of response to systemic therapy in esophagogastric cancer

Journal: Cancer Discov

IF: 29.497

DOI: 10.1158/2159-8290.CD-17-0787

概要：

MSI-H食管胃癌患者在标准一线铂类化疗中病情进展迅速，与非MSI-H肿瘤患者相比，一线化疗的PFS显著缩短(非MSI-H患者的中位PFS为4.8个月vs 6.9个月，HR=0.4; P=0.044)，结果与胃癌辅助化疗临床实验MAGIC的报道一致。

结论：

MSI-H食管胃癌患者不能从标准一线铂类化疗中受益。

5．微卫星状态影响III期临床胃癌新辅助化疗患者的肿瘤反应和生存

Microsatellite status affects tumor response and survival in patients undergoing neoadjuvant chemotherapy for clinical stage III gastric cancer

Journal：Front Oncol

IF: 4.848

DOI: 10.3389/fonc.2020.614785

概要：

对新辅助化疗+手术组177例，和单纯手术组513例III期胃癌患者，评估了微卫星高不稳定性(MSI-H)对新辅助化疗(NAC)的反应及其预后相关性。MSI-H患者[n=57(8.3%)]与微卫星稳定性或微卫星低不稳定性(MSS/MSI-L) [n=633(91.7%)]。结果表明，MSI-H状态与新辅助化疗不良反应有统计学意义的相关性(p=0.038)。在MSS/MSI-L患者中，对化疗有响应的患者预后好于无响应者，而在MSI-H患者中没有。然而，MSI-H患者与MSS/MSI-L患者相比，不管是在新辅助化疗+手术组 (危险比=0.125, 95% CI, 0.017-0.897, p=0.037)，还是单纯手术组(危险比=0.479, 95% CI, 0.268-0.856, p=0.013)，生存率在统计学上都有显著提高。

结论：

MSI-H状态与新辅助化疗不良反应相关。

二、微卫星不稳定性在免疫治疗中的预测作用

1．Pembrolizumab治疗与化疗在 MSI-H 晚期胃癌或胃食管交界处癌患者中的疗效

Assessment of pembrolizumab therapy for the treatment of microsatellite instability-High gastric or gastroesophageal junction cancer among patients in the KEYNOTE-059, KEYNOTE-061, and KEYNOTE-062 clinical trials

Journal: JAMA Oncol

IF: 24.799

DOI: 10.1001/jamaoncol.2021.0275

概要：

对KEYNOTE-059 2 期（三线或更高）单臂试验和 KEYNOTE-061 3 期（二线治疗）和 KEYNOTE-062（一线治疗）的事后分析。分析结果如下：KEYNOTE-059 中 174 名患者中有 7 名 (4.0%)，KEYNOTE-061 中 514 名患者中有 27 名 (5.3%)，KEYNOTE-062 中 682 名患者中有 50 名 (7.3%) 患有 MSI-H 肿瘤。在 MSI-H 患者中，KEYNOTE-059、KEYNOTE-061 和 KEYNOTE-062 中的 pembrolizumab 或 KEYNOTE-062 中的 pembrolizumab 加化疗未达到中位总生存期 (NR)。派姆单抗的中位无进展生存期 (PFS) 在 KEYNOTE-059 中为 NR（95% CI，1.1 个月至 NR），在 KEYNOTE-061 中为 17.8个月（95% CI，2.7个月至 NR），对比 3.5 个月 （95 % CI，2.0-9.8 个月）（化疗）。在 KEYNOTE-062 中，pembrolizumab 的中位 PFS 为 11.2 个月（95% CI，1.5 个月至 NR），pembrolizumab 加化疗为NR（95% CI，3.6 个月至 NR），以及化疗为6.6个月（95% CI，4.比- 8.3个月）。KEYNOTE-059 中pembrolizumab的客观缓解率 (ORR) 为 57.1%，KEYNOTE-061 中为 46.7%（化疗为 16.7%）。在KEYNOTE-062 中，pembrolizumab 的 ORR 为 57.1%，pembrolizumab 加化疗的 ORR 为 64.7%，化疗的 ORR 为 36.8%。

结论：

MSI-H 晚期胃癌或胃食管交界处 (G/GEJ) 癌患者可受益于pembrolizumab治疗。

2．微卫星不稳定性对晚期胃癌患者 PD-1 治疗的预测作用

Predictive role of microsatellite instability for PD-1 blockade in patients with advanced gastric cancer: a meta-analysis of randomized clinical trials

IF: 5.329

Journal: ESMO Open

DOI: 10.1016/j.esmoop.2020.100036

概要：

对四个III期随机临床研究KEYNOTE-062、CheckMate-649、JAVELIN Gastric 100和KEYNOTE-061进行了meta分析。共纳入2545例可评估MSI状态的患者，其中123例(4.8%)为MSI-H。对于MSI-H的患者，基于抗PD-1的方案的总生存期获益的HR为0.34 (95% CI: 0.21-0.54)，而对于MSS的癌症，HR为0.85 (95% CI: 0.71- 1.50)。两亚组治疗效果有显著差异(P=0.003)。在MSI-H亚组中，无进展生存的HR为0.57 (95% CI: 0.33-0.97;P = 0.04)，响应率的比值比为1.76 (95% CI: 1.10-2.83;P = 0.02)。

结论：

本文正式提供了具有统计学意义的证据，表明在随机临床研究框架内接受抗PD-1为基础的治疗的MSI-H晚期胃癌患者的生存和应答改善，与MSS亚组相比，OS获益显著更大。基于MSI-H胃癌的现有数据和MSI-H肠癌的III期数据，免疫治疗应该常规适用于MSI-H这一分子亚组患者。最后，MSI-H的胃癌患者应被视为具有特异性和高免疫敏感性的人群，值得专门进行临床试验。

3．bMSI筛选免疫治疗获益人群

Plasma-based microsatellite instability detection strategy to guide immune checkpoint blockade treatment

IF:10.252

Journal: J Immunother Cancer 2020 11;8(2)

DOI: 10.1136/jitc-2020-001297

概要：

临床验证结果表明，血液微卫星不稳定（bMSI-H）的胃肠患者对免疫治疗响应ORR明显高于bMSS患者(38.71% vs 6.90%， p=0.005)。与bMSS患者相比，bMSI-H患者PFS和OS均有改善(HRs: 0.431，p=0.005和0.489,p = 0.034)。在bMSS组里，被鉴定为高血肿瘤突变负担(bTMB- H)患者，与低血肿瘤突变负担(bTMB- L)患者相比，他们的生存期更好(HR 0.026, 95% CI 0 ~ 2.635, p=0.011)。bMSI-H组和bMSS/bTMB-H组的患者的生存率明显高于bMSS- bTMB- L组(HR 0.317, 95% CI 0.157 - 0.640, p<0.001)。

Fig.1 The bMSI- H patients exhibited a significantly higher ORR than the MSS patients (38.71%vs 6.90%, p=0.005)

结论：

通过血液快速精准地检测MSI，并与血液TMB结果，可筛选免疫治疗获益人群。

4．微卫星不稳定性高的胃肠道恶性肿瘤患者新辅助免疫治疗的疗效和安全性

Efficacy and safety of neoadjuvant immunotherapy in patients with microsatellite instability-high gastrointestinal malignancies: A case series

IF: 3.959

Journal: Eur J Surg Oncol 2020 10; 46

DOI: 10.1016/j.ejso.2020.06.034

概要：

免疫检查点抑制剂(ICIs)已经被批准用于治疗晚期不能切除的胃肠道肿瘤，但它们在新辅助治疗环境中的有效性和安全性尚不清楚。dMMR/MSI-H人群是否能从术前免疫+手术中获益仍然未知。在我们机构连续管理的6例患者接受了新辅助治疗晚期、可切除的和MSI-H胃肠道肿瘤的ICIs和手术。结果表明，dMMR/MSI-H胃肠道肿瘤患者新辅助免疫治疗有效且耐受性良好。在6/6 (100%) dMMR/MSI-H肿瘤中观察到病理反应，5/6(83%)患者中达到CR（complete response），3例(50%)发生I/II级不良事件。所有入组患者手术及时，未发生围手术期意外或术后并发症。到目前为止，随访期间未发现疾病复发。

结论：

对MSI-H胃肠道肿瘤患者，新辅助免疫治疗结果有良好的病理反应，部分患者有轻微的不良反应。但不影响后续手术。迫切需要保证大队列临床试验研究新辅助免疫在可切除的dMMR/MSI-H胃肠道恶性肿瘤中的应用。

三、微卫星不稳定性高的胃癌对PD-1治疗的反应和耐药因素

1．微卫星不稳定性高胃癌对PD-1阻断的反应和内在抗性的决定因素

Determinants of Response and Intrinsic Resistance to PD-1 Blockade in Microsatellite Instability-High Gastric Cancer

IF: 29.497

Journal: Cancer Discov

DOI: 10.1158/2159-8290.CD-21-0219

概要：

在20%的胃癌(GC)中观察到微卫星序列的改变，并与PD-1抗体的临床反应相关。然而，其中50%的微卫星不稳定性高(MSI-H) 癌症本质上对PD-1疗法具有耐药性。我们在晚期MSI-H胃癌患者中开展了派姆单抗的II期试验，将WES与单细胞RNA测序相结合，结果发现：1、全外显子组测序(WES)的TMB与抗肿瘤活性和延长无进展生存(PFS)相关。2、相对无应答者，在应答者中，肿瘤的动态演变及治疗中突变结构的消除更大。3、不同的T细胞受体多样性与较长PFS相关。4、PD-1+ CD8+ T细胞的增加与持久的临床获益相关。

Fig.1 不同的T细胞受体多样性与较长PFS相关

Fig.2 PD-1+ CD8+ T细胞的增加与持久的临床获益相关

2．微卫星不稳定肿瘤中的共享免疫原性多表位移码突变

Shared immunogenic poly-epitope frameshift mutations in microsatellite unstable tumors

IF: 38.637

Journal: Cell 2020 12 10;183(6)

DOI: 10.1016/j.cell.2020.11.004

高微卫星不稳定性(MSI-H)肿瘤的特点是高肿瘤突变负担和对检查点抑制剂的响性。该团队研究了MSI-H患者结肠、胃和子宫内膜癌的肿瘤基因组中的移码突变，并鉴定了广泛共享的免疫原性多表位移码突变肽。这些共享移码突变肽具有较高的群体发生率，广泛存在于许多肿瘤亚克隆中，并预计与MSI-H患者群体中最常见的MHC等位基因结合。这些突变产生的新抗原明显不同于自身抗原和病毒抗原，标志着潜在的高免疫原性肿瘤抗原的新群体。我们利用从健康捐赠者和MSI-H癌症患者分离的血液单核细胞，在T细胞刺激实验中进一步证实了移码肽的免疫原性。我们的研究揭示了来自MSI-H癌症和Lynch综合征患者共享的移码突变的肿瘤特异性抗原的广泛发生和强大的免疫原性，适合设计常见的“现成的”癌症疫苗，可以潜在地实现对现有肿瘤的免疫应答。

Fig.1 microsatellite instability in COAD, STAD, and UCEC tumors

对晚期不能切除胃癌，有几项研究提供了一个信号，即当采用标准的全身化疗方法治疗时，MSI-H的癌症患者可能有不良的结果。对进展期可切除胃癌，MSI-H的胃癌患者有长的总生存期，但不能从围手术期化疗或辅助化疗中获益。单纯手术可提高生存率，围手术期化疗加手术会降低生存率。对晚期不能切除胃癌，在一线治疗中，与接受化疗的患者相比，接受派姆单抗单药治疗的患者OS和PFS均延长。对进展期可切除胃癌，MSI-H胃癌患者的围手术期的免疫治疗作用有待临床研究评估。目前，一项免疫辅助派姆单抗用于MSI-H的胃癌临床研究正在进行 (NCT03832569)。