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成果名称：替雷利珠单抗联合化疗一线治疗复发性或转移性鼻咽癌:一项多中心3期临床试验（RATIONALE-309）
发表期刊：《癌细胞》[Cancer Cell，IF（2022）：50.3]
通讯作者：张力、方文峰
第一作者：杨云鹏、潘健基、王晖、赵媛媛、瞿申红、陈念永
主要作者单位：中山大学肿瘤防治中心
这项研究为复发或转移鼻咽癌提供了一线治疗新选择，引领了鼻咽癌免疫治疗新时代。
该研究是一项替雷利珠单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗一线治疗复发或转移性鼻咽癌（R/M NPC）的全球、双盲、Ⅲ期研究。在2021年欧洲免疫肿瘤学大会（ESMO IO）上以口头报告的形式发布了中期分析数据，并于2022年4月ASCO plenary session再次进行了数据更新，此次RATIONALE-309研究在肿瘤领域顶级期刊Cancer Cell全文发表，向公众更全面地揭示了研究成果细节，研究结果显示，替雷利珠单抗联合GP作为复发或转移鼻咽癌一线治疗可显著提升缩瘤效果，大大降低疾病进展风险，延长PFS，安全性表现优异。
替雷利珠单抗是一种抗PD-1抗体，对PD-1具有高度的亲和力和特异性。而且其Fc段经过了基因工程改造，能够最大限度地减少FcɣR与巨噬细胞的结合，从而消除了抗体依赖的细胞介导吞噬作用，后者是T细胞清除和抗PD-1治疗潜在耐药的机制。前期研究（CTR20160872）显示，替雷利珠单抗单药治疗晚期后线NPC具有初步的抗肿瘤活性，且安全性良好。
RATIONALE-309研究（NCT03924986）旨在评估替雷利珠单抗联合GP化疗（吉西他滨和顺铂）一线治疗复发或转移鼻咽癌的疗效和安全性。该研究共纳入263例患者，按1：1随机分入A、B两组进行不同治疗（下图），在疾病进展后，经研究者评估仍适合接受免疫治疗的患者，替雷利珠单抗组可继续接受治疗，安慰剂组可以交叉接受替雷利珠单抗单药治疗，中位随访时间15.5个月。
• 主要研究终点：独立审查委员会（IRC）评估的意向性分析（ITT）人群无进展生存（PFS）期。
• 次要终点：研究者评估的PFS、二线无进展生存期PFS2、客观缓解率（ORR）以及安全性等。
研究结论
1. 主要研究终点：PFS
与安慰剂联合化疗组相比，替雷利珠单抗联合化疗组PFS显著延长（中位PFS：7.4个月对9.6个月），HR值为0.50 （0.37, 0.68），提示替雷利珠单抗联合化疗可降低50%的疾病进展或死亡风险。
2. 次要终点：PFS2
与安慰剂联合化疗组相比，替雷利珠单抗联合化疗组的PFS2显著延长，HR值为0.38 （0.25, 0.58)，提示替雷利珠单抗单药联合化疗一线使用优于二线使用替雷利珠单抗。
3. 次要终点：OS
OS尚不成熟，与安慰剂联合化疗组相比，替雷利珠单抗联合化疗组OS显示延长趋势，HR值为0.60(0.35, 1.01)。
4. 次要终点：ORR
替雷利珠单抗联合GP的ORR为69.5%，较化疗组ORR（55.3%）提升了14.2%；CR率为16.0%，较化疗组CR率（6.8%）提升了2.4倍。化疗基础上联合替雷利珠单抗显示更突出的ORR及CR率的提升。
5. 安全性
免疫相关不良反应（irAE）发生率较低（18.3%），irAE仅为甲减、皮疹、瘙痒、甲亢、和肌炎等，其中≥3级irAE发生率仅为2.3%，这提示替雷利珠单抗安全性优异。
6. 生物标志物：
1) 不论PD-L1表达水平，对比安慰剂联合化疗，替雷利珠单抗联合化疗均显示PFS获益。
2) 肿瘤周围的微环境标志物对疗效预测有一定指导作用，其中对于“热肿瘤”的免疫微环境的患者替雷利珠单抗联合化疗PFS获益更大，“热肿瘤”为高免疫细胞表达，包括T细胞、NK细胞、树突状细胞和MHC类型等。
3) 具有较高的树突状细胞激活标志物（LAMP3）的患者替雷利珠单抗联合化疗PFS获益更大。
此项研究具有两个亮点：
1. 在疾病进展后，经研究者评估仍适合接受免疫治疗的患者，替雷利珠单抗组可继续接受治疗，安慰剂组可以交叉接受替雷利珠单抗单药治疗，该设计可以观察到从随机开始，到化疗后二线免疫治疗的无进展生存期（PFS2）。
· PFS2指标对判断疾病进展有重要的临床意义，不仅反映了患者在疾病治疗过程中间的疗效，更重要的是反映了一个有效的一线治疗有可能为二线、后线治疗提供更好的基础，有可能会获得更好的疗效；该设计可以很好地回答免疫治疗是一线使用还是二线使用临床获益更好的问题，真正的指导临床实际应用场景。
2. 研究中收集了患者的肿瘤标本，通过转化研究来探索潜在的疗效预测性生物标志物。
· 肿瘤的治疗已经全面进入精准医学时代，其中通过寻找生物标志物以判断肿瘤的生物学特点和选择合适的治疗手段,是精准医学的一个重要特征，鼻咽癌免疫治疗尚未有明确预测疗效的生物标志物，该研究设计是全球首次报道化疗联合免疫治疗在获益人群方面的探索，为临床精准治疗提供帮助。
替雷利珠单抗联合GP作为复发或转移鼻咽癌一线治疗可显著提升缩瘤效果，大大降低疾病进展风险，OS也表现出显著延长趋势，同时安全性表现优异；随着替雷利珠单抗晚期一线适应证的获批和2023年进入国家医保目录，药物的可及性大大提高，替雷利珠单抗已成为一线治疗复发或转移性鼻咽癌患者的标准治疗，希望为更多的患者造福。
教授、主任医师、肿瘤内科博士生导师、肺癌首席专家、中山大学名医、南粤百杰、国家重点研发计划“肺癌精准医学研究”项目（2016YFC0905500）负责人。现任中山大学肿瘤防治中心肿瘤内科主任兼I期病房主任、中山大学肺癌研究所副主任。1996年和1998年分别赴法国IGR和美国Fox Chase肿瘤中心短期进修。2001-2002年在美国MD Anderson肿瘤中心进修。擅长原发性肺癌、鼻咽癌的化学治疗、靶向治疗、免疫治疗及多学科综合治疗。对抗癌新药临床研究的程序、原则、组织和实施亦有丰富经验，主持多项国际多中心临床研究和国家级多中心临床研究。近年来在国际著名肿瘤学杂志如《柳叶刀》《柳叶刀-肿瘤学》《临床肿瘤学》、JAMA Oncology、《肿瘤学年鉴》、JNCI、JTO等杂志发表SCI论著100余篇。研究成果多次在美国临床肿瘤学年会、欧洲肿瘤内科学年会及世界肺癌大会进行大会口头报告。获国家科技进步奖二等奖、广东省科学技术研究成果一等奖、广东医药卫生科技进步奖三等奖各一次。
中山大学肿瘤防治中心主任医师、教授
中山大学肿瘤防治中心国家重点实验室PI、博士研究生导师
国家高层次人才项目青年人才
广东省特支计划百千万工程青年拔尖人才
广东省杰出青年医学人才
广州市珠江科技新星
中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)鼻咽癌专业委员会委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
广东省抗癌协会鼻咽癌专业青年委员会副主任委员
广东省医学会精准医学与分子诊断专业委员会副主任委员
广东省临床医学会真实世界临床研究专业委员会副主任委员
中山大学肿瘤防治中心张力教授团队致力于肺癌、鼻咽癌精准治疗的临床及转化研究，自主设计多项临床试验，相关研究取得卓著成果，并受邀在ASCO大会进行口头报告，论文发表在Lancet、Lancet Oncology、JCO、Annal of Oncology、JTO、OncoImmunity等杂志。
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