王长利 教授

王长利教授：RATIONALE-315研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，旨在评估可切除Ⅱ-ⅢA期NSCLC患者接受替雷利珠单抗联合含铂双药化疗“新辅助+辅助”围术期免疫全程治疗的疗效和安全性（图1）。此项研究最终入组453例中国患者，患者术前接受3-4周期的新辅助免疫治疗（替雷利珠单抗200mg Q3W+含铂双药化疗 Q3W），术后继续进行8周期的免疫辅助治疗（替雷利珠单抗400mg Q6W）。

图1  RATIONALE-315研究方案

本次ESMO摘要公布了RATIONALE-315研究惊艳的研究数据，最令人惊喜的是，RATIONALE-315研究带来了史上最高pCR——替雷利珠单抗联合化疗组pCR率（病理完全缓解率）高达41%，较单纯化疗组（6%）显著提高了35%（P＜0.0001）^[1]，较既往同类研究的20%左右更是实现了翻倍提升（表1），结果刷新了历史纪录，为肺癌围术期免疫治疗领域带来全新突破；同时，替雷利珠单抗联合化疗组MPR率（主要病理缓解率）也高达56%（表2），亦达到同类研究最高水平，全面刷新肺癌围术期免疫治疗的缩瘤新高度，这惊艳的结果足以反映出替雷利珠单抗出类拔萃的实力。

表1 NSCLC围术期领域Ⅲ期临床研究一览——pCR率

表2 NSCLC围术期领域Ⅲ期临床研究一览——MPR率

众所周知，pCR是围术期治疗最关注和看重的疗效指标之一。pCR定义为在切除的肿瘤组织和区域淋巴结进行完整评估后没有任何残留的肿瘤细胞，评估严格可靠，代表着患者的肿瘤病灶完全消失。这不仅意味着手术切除更加彻底，疗效更优，且很大程度上预示了患者治愈率的显著提升。同时，pCR率亦直接反应药物对肿瘤的深度缓解能力，既往对于术前单纯化疗方案新辅助的NSCLC患者，pCR率不足5%^[2]，免疫治疗的加入大大提高了pCR率，并被视为免疫激活的金标准。此次公布的RATIONALE-315研究更是将pCR率从既往同类研究免疫联合化疗方案的20%左右翻倍提升至41%，这无疑是围术期免疫治疗的重大进步。这也得益于替雷利珠单抗独特的结构优化，方造就了免疫激活金标准pCR实现质的飞跃。替雷利珠单抗通过对抗体Fc段进行结构优化，减少了与FcγR的结合，消除了抗体依赖细胞介导的吞噬作用（ADCP），显示出较强的抗肿瘤活性；此外，替雷利珠单抗对PD-1具有较强的亲和力，解离速率低，能较为持久地阻断PD-1与PD-L1的结合，减少脱靶效应的发生，在肺癌领域的多项研究中均充分展现出了优异的疗效及良好的安全性。

既往多项研究一致表明pCR和MPR与更好的无事件生存期（EFS）、总生存期（OS）有关，如首个关于NSCLC新辅助治疗后病理学应答与生存关联的Meta分析CA209-8Y9研究结果提示，达到pCR或MPR的患者OS和EFS更优^[3]，CheckMate-816^[4]、KEYNOTE-671^[5]等研究也显示达到pCR的患者EFS更长、OS获益趋势更佳。可以预见，替雷利珠单抗RATIONALE-315研究史上最高的pCR率和MPR率让我们对即将公布的EFS结果充满期待，为肺癌患者带来更低术后复发风险以及更多手术治愈可能！

王长利教授：手术切除仍然是可手术NSCLC患者实现疾病治愈的主要手段，为了提高手术切除率和改善患者预后，以RATIONALE-315研究为代表的众多研究探索并证实了围术期免疫治疗有望改善患者长期获益，也进一步回答了新辅助免疫治疗对手术结果是否有影响。令我们感到振奋的是，RATIONALE-315研究显示，替雷利珠单抗联合化疗将手术率提升至84.1%（vs 76.2%）^[1]，超越了目前同类Ⅲ期临床研究^[4,6]，提升了患者接受根治性手术的机会，让更多NSCLC患者实现治愈可能，也为未来围术期免疫治疗的临床实践进一步增添了信心。

此外，围术期治疗的安全性是影响手术治疗、规范化用药以及预后的重要因素，也是医生和患者关注的一项重要评价指标。RATIONALE-315研究本次公布的数据显示出替雷利珠单抗出色的安全性，数据显示新辅化疗基础上联合替雷利珠单抗的严重不良事件（SAE）发生率与单纯化疗相当^[1]，在确保卓越疗效的同时，兼顾了优异的安全性，这有利于保障手术及围术期相关治疗的开展，最大化患者接受根治性手术的机会。

天津医科大学肿瘤医院作为RATIONALE-315研究的牵头单位入组了120多例患者，在此项研究中对替雷利珠单抗在肺癌围术期治疗有比较多的临床体会。我们在前期研究过程中已发现实验组与对照组总体入组患者的pCR率超过既往同类研究的报道结果，患者的生存获益也很明显，围术期治疗不会对患者接受手术带来影响，也未增加手术难度和风险。在治疗过程中我们感受到了替雷利珠单抗良好的安全性，研究总体人群的不良反应并未增加，相较于单纯化疗，不良反应甚至更为轻微，这些优异的临床表现让我们非常激动，此次研究数据的公布也进一步验证了我们的临床体会，具备可靠的临床实践价值。

王长利教授：RATIONALE-315研究在设计之初，充分考虑了中国临床实践，以独具匠心的研究设计赋予了RATIONALE-315研究数据独到而重要的临床价值。RATIONALE-315研究是首个针对中国人群Ⅱ/Ⅲ期肺癌围术期免疫治疗成功的Ⅲ期研究，也是成功验证免疫治疗针对肺癌围术期中国人群的最大规模Ⅲ期研究，充分验证肺癌围术期免疫治疗对于中国患者的有效性和安全性，基于中国人群产生的目前最大样本证据将更强有力地指导和支持中国临床实践。

在治疗方案设计中，RATIONALE-315研究采用了紧贴临床实践的“新辅助+辅助”围术期免疫全程管理模式，在不显著影响手术和围术期安全性的前提下，全面兼顾了新辅助和辅助治疗的优势，更充分地发挥了免疫治疗的作用，为患者争取更大生存获益的可能。RATIONALE-315研究术前新辅助阶段前瞻性地采用了3-4个周期替雷利珠单抗联合化疗方案，不仅保证了术前有效缩瘤降期，也充分满足了临床中灵活选择最佳手术时机的需求。在术后辅助阶段，研究创新性地采用了替雷利珠单抗 400mg Q6W 8周期方案，相较于免疫治疗常规的200mg Q3W方案，在不影响患者用药安全性和有效性的前提下，实现给药间隔延长，这有利于提高患者持续治疗的依从性和生活质量，也为临床治疗和长期随访带来了便利，具有极高临床创新价值。

总而言之，RATIONALE-315研究的成功为Ⅱ/Ⅲ期NSCLC患者提供了一个更符合中国临床实践、更好地满足临床需求以及疗效更优的围术期免疫全程治疗方案，临床上早中期肺癌患者仅依赖手术的年代彻底结束了，未来“新辅助+辅助”围术期免疫全程治疗模式将成为主流，相信这将极大地改善中国早中期NSCLC患者的生存获益。

王长利教授：就在上个月，欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）批准了替雷利珠单抗治疗食管癌适应症在欧洲上市，替雷利珠单抗作为首个成功出海的PD-(L)1单抗，实现中国实体肿瘤抗癌药出海零的突破。同时，美国食品药品监督管理局（FDA）也已受理了替雷利珠单抗的上市申请。这意味着中国创新药物已成功走向世界舞台，也让我们中国研究者激动万分！多年以来，中国创新药物走出国门面临重重困难，替雷利珠单抗的成功证实有了出色的药物，以及高质量研究数据，中国创新药物也同样能够获得国际的认可。

替雷利珠单抗能够成为中国创新药物全球化的引领者，离不开百济神州对于产品的长远规划和多线布局。百济神州公司成立之初，已经将视线投向全球化，同时又扎根于中国患者的需求，对产品有着长远规划和多线布局。目前，替雷利珠单抗在国内已获批11项适应症，其中9项被纳入国家医保药品目录，是纳入国家医保药品目录适应症数量最多的PD-(L)1单抗。

在肺癌领域，替雷利珠单抗全面布局，五大Ⅲ期研究均取得成功。此前RATIONALE-307、RATIONALE-304、RATIONALE-303三项晚期NSCLC的Ⅲ期研究均获得成功，替雷利珠单抗在晚期NSCLC实现了全线全人群获益、独家适应症及医保全面覆盖，并通过RATIONALE-312研究将获益人群从NSCLC进一步拓展到了SCLC。RATIONALE-315研究的成功更是让替雷利珠单抗成为全球唯一实现肺癌免疫治疗从晚期到早期全人群获益大满贯的PD-(L)1单抗，并让NSCLC围术期免疫治疗的疗效实现了质的飞跃！相信未来，具有国际品质的替雷利珠单抗将继续聚焦患者需求，不断刷新临床循证格局，持续拓展治疗获益边界，为全球肺癌患者创造更多治愈可能！

注：非头对头研究不可直接比较，表1表2数据仅供参考。

[1] D. Yuel，et al. 2023 ESMO. 

[2] Heymach J，et al. Cancer Res，83 (Suppl. 8), CT005 (2023).    

[3] Waser NA, et al. Annals of Oncology, 2020, 31(S4): S806.     

[4] Heymach J，et al. Cancer Res，83 (Suppl. 8), CT005 (2023).   

[5] Wakelee H, et al. N Engl J Med，2023，389(6):491-503.   

[6] Forde PM, et al, N Engl J Med，2022，386(21):1973-1985.