美国芝加哥当地时间5月31日~6月4日，第55届美国临床肿瘤学会（ASCO®）即将拉开帷幕。本届年会的主题为“为患医治，以患为师（Caring for Every Patient, Learning from Every Patient）”，我们由此可以充分体会，全世界临床肿瘤学家对于患者的关爱之情及谦卑之心。

       作为临床肿瘤学界最负盛名的国际学术交流平台，来自全世界共约32,000名肿瘤学家，将汇聚于芝加哥麦考密克（McCormick）大厦，分享近一年来肿瘤学领域的最新进展，交流诊治经验。

       本次年会将有超过2400篇研究在会议现场进行报告，《中国医学论坛报》记者，仍将一如既往奔赴会议现场，携手参会的中国专家代表，为您带来第一手的会议现场报道，精彩不容错过！

       当地时间6月1日下午，“肺癌——局部-区域非小细胞肺癌/小细胞肺癌/其他胸部肿瘤（Lung Cancer——Non-Small Cell Local-Regional/Small Cell/Other Thoracic Cancers)”口头报告专场（Oral Presentation Session），将报告一项关于CDK4/6抑制剂trilaciclib对经治广泛期小细胞肺癌（SCLC）患者，接受拓扑替康治疗骨髓抑制的影响研究（摘要号8505），本报特邀吉林省肿瘤医院程颖教授针对这项研究进行点评。

研究简介

背景

       研究发现在广泛期SCLC一线化疗中trilaciclib能缓解骨髓抑制，基于这一理论基础，研究者设计了一项经治广泛期SCLC患者，随机接受拓扑替康联合trilaciclib或安慰剂治疗的随机、双盲、多中心2期研究。

方法

       研究分为3个治疗组：①T (240 mg/m²) + 0.75 mg/m²拓扑替康；②T (240 mg/m²) + 1.5 mg/m²拓扑替康；③安慰剂(P) + 1.5 mg/m²拓扑替康，第1～5天静脉治疗，21天为1周期。研究的纳入标准包括：充足的脏器功能，可测量的病灶，东部肿瘤协作组（ECOG）体力活动状态（PS）0～2，患者既往接受1线或2线化疗后疾病进展，治疗期间可接受标准的支持治疗，但在第1周期不允许进行预防性生长因子的治疗。研究评价包括安全性、耐受性、骨髓抑制情况及疗效的评估。

结果

       共计91例患者随机入组，①～③组分别纳入患者30例、32例及28例。在接受拓扑替康1.5 mg/m²治疗的患者中，使用trilaciclib显著降低了严重的中性粒细胞减少的发生[40.6%(T)对75.6%(P)，P=0.016]，并减少了第一周期内其持续时间[2天(T)对8天(P), P= <0.0001]。治疗5周后，trilaciclib治疗组中，更少的患者接受红细胞输注，粒细胞集落刺激因子（GCSF）治疗及其他原因导致的治疗剂量减少，②③组治疗疗效相似，中位无进展生存（PFS）期均为4.2个月，HR 0.83，目前总生存（OS）数据尚不成熟。

结论

       研究认为trilaciclib联合拓扑替康，能够缓解化疗导致的骨髓抑制，改善拓扑替康治疗的耐受性，研究提示在细胞毒性化疗基础上，增加trilaciclib治疗广泛期SCLC是有临床获益的。

专家点评

       Trilaciclib独特的骨髓保护功能，为化疗在初治和复发SCLC的治疗中保驾护航。

Trilaciclib的作用机制

       传统化疗对SCLC有卓越疗效，是SCLC治疗的基石，但化疗对机体正常增殖细胞有明显损害，尤其是对正常情况下增殖获益的造血干细胞或前体细胞影响更为显著。随着化疗的持续，患者机体会出现骨髓耗竭，从而限制化疗的应用，最终影响抗肿瘤疗效。骨髓造血干细胞的增殖依赖CDK4/6活化，因此，CDK4/6抑制剂，通过选择性抑制增殖的正常细胞，缓解化疗所致毒性反应。

       Trilaciclib是新的、短效、高选择性、可逆的CDK4/6抑制剂，动物研究发现trilaciclib通过短暂的G1阻滞，降低了骨髓造血干细胞的复制负担，从而缓解了骨髓造血干细胞的耗竭，实现化疗期间保护造血干细胞、前体细胞和免疫系统的功能。

       健康志愿者中进行的trilaciclib首次人体I期研究，纳入了45例患者，其中36例接受7个不同剂量组的trilaciclib治疗，9例患者接受安慰剂治疗，最常见的治疗相关不良反应是头痛和恶心，24小时内可缓解，该药对临床生化指标，血、尿常规，心电图，生命体征，体格检查和体重没有影响，生物有效剂量为192 mg/m²，研究者分析12例患者在生物有效剂量治疗前后，造血干祖细胞（HSPC）增殖情况发现，治疗24小时后骨髓中S/G2/M期细胞减少45%，32小时部分开始恢复，研究提示trilaciclib导致的HSPC周期阻滞是短暂可逆的。

Trilaciclib的发展历程

       目前trilaciclib在肿瘤患者中进行的研究有4项，其中3项是针对SCLC的治疗，另外1项是关于三阴性乳腺癌的治疗。

       2017年ASCO会议展示了trilaciclib联合依托泊苷+顺铂（EP方案），一线治疗广泛期SCLC的1b/2a期研究，1b期部分为开放标签的剂量发现研究，2a期部分为trilaciclib+EP与安慰剂+EP随机对照研究（计划入组70例）。1b期部分有两个剂量组，其中200 mg/m²组10例，240 mg/m²组9例，200 mg/m²组中，40%的患者发生4级中性粒细胞减少，10%出现4级血小板减少；240 mg/m²组中，没有发生4级中性粒细胞减少，1例（11%）患者出现4级血小板减少，最终确定2期推荐剂量为240 mg/m²。在1b期中患者接受trilaciclib+EP联合治疗的客观缓解率（ORR）为88%。

       2a期部分纳入75例患者，trilaciclib+EP联合和安慰剂+EP治疗组中，4级中性粒细胞减少的发生率分别为5.3%和43.2%，前者较后者降低了87.7%，化疗周期延长患者在两组中所占比例分别为39.5%和67.6%，前者降低了41.6%，化疗剂量减少患者所占比例分别为39.5%和67.6%，前者降低了41.6%。Trilaciclib+EP联合治疗除了降低毒性反应，同时在疗效方面，与安慰剂+EP治疗组相比，尽管没有统计学差异，但有获益趋势[trilaciclib+EP联合治疗与安慰剂+EP的ORR分别为66.7%和62.2% (P=0.6759)，中位PFS期分别为6.2 个月和5.0 个月 (HR 0.6, P=0.06)]。

      今年ASCO公布了trilaciclib治疗SCLC的第二项研究，trilaciclib联合拓扑替康二线或三线治疗SCLC的2期研究数据，结果证实与拓扑替康单药治疗相比，trilaciclib联合拓扑替康治疗，能够显著减少严重骨髓抑制的发生率和持续时间，而且两者疗效相当。

       有研究表明，CDK4/6抑制剂有激活杀伤性T淋巴细胞，减少调节性T淋巴细胞的肿瘤免疫调整作用。IMpower133研究建立的广泛期SCLC新的一线治疗标准，在阿特珠单抗（atezo）联合化疗的基础上，加入trilaciclib能够进一步提高疗效。降低毒性一直是SCLC一线治疗探索的方向之一，一项trilaciclib+atezo+EC对比atezo+EC一线治疗广泛期SCLC的2期研究正在进行（NCT03041311），期待该研究能够为新的trilaciclib联合治疗模式提供依据。

       因骨髓毒性，化疗药物在SCLC的治疗中无法淋漓尽致地发挥作用，trilaciclib独特的骨髓保护功能，为化疗在初治和复发SCLC的治疗中保驾护航，最终充分发挥化疗作为SCLC治疗基石的作用。

作者 | 程颖（吉林省肿瘤医院）

编辑 | 刘婷（中国医学论坛报）