非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是以肝细胞脂质过度沉积为特征的一种疾病，其在组织学上可包含单纯性非酒精性脂肪肝 (non-alcoholic fatty liver, NAFL)和非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)。NAFL病理学上仅表现为单纯的肝细胞脂肪变而无肝细胞损伤，NASH则在肝细胞脂肪变基础上存在肝细胞损伤、炎症以及纤维化表现且最终可进展为肝硬化甚至肝癌［1］。由于NAFLD多与不良的生活方式和饮食习惯有关，并且与2型糖尿病、肥胖、血脂异常等代谢紊乱密切相关，因此国际上一些专家建议将NAFLD更名为代谢相关性脂肪性肝病(metabolic-associated fatty liver disease, MAFLD)，以便更好地对这种疾病进行理解和分类［2］。目前针对NASH的治疗主要包括：在调整饮食和运动控制体质量的基础上选择合适的药物来调节糖脂代谢紊乱，减少肝脏脂质沉积，改善胰岛素敏感性，抗氧化应激反应，减轻肝脏炎症、纤维化以及控制NASH相关并发症等方面。法尼醇X受体(farnesoid X receptor, FXR)是一种在肝脏和小肠中高度表达的核受体，胆汁酸作为其天然配体，它们共同调节脂质代谢和葡萄糖稳态以及肝脏炎症、纤维化［3-4］。近年来，以奥贝胆酸(obeticholic acid, OCA)为代表的FXR激动剂在NASH中的应用逐渐增多，各项研究结果显示其对NASH的病理改变尤其是在减轻纤维化方面有一定的改善作用［5-7］。本文就FXR激动剂在NASH治疗中的应用作一综述。

1 FXR激动剂在NASH治疗中的作用机制

FXR是核受体超家族中的一员，1995年研究者发现法尼醇可激活该转录因子而将其命名为法尼醇X受体［8］。1999年因发现胆汁酸是FXR的天然内源性配体，故其又被命名为胆汁酸受体［9］。FXR主要在肝脏和回肠中高度表达，其在胆汁酸和糖脂质代谢中起到关键作用［10］。在调节糖脂代谢方面，FXR可负调控胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1)促进胆固醇代谢转化，从而减少血浆中低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)水平，增加高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C）水平［11］，且FXR可诱导小异二聚体伴侣(SHP)表达而抑制固醇调节元件结合蛋白-1c(SREBP-1c)的转录，进而下调脂肪生成关键酶的活性，减少肝脂质沉积［12］。FXR可上调成纤维细胞生长因子19(FGF19)的表达，通过体液循环作用于肝细胞中成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)，促进肝糖原和蛋白质合成，进而改善高血糖状态［13］，且FXR通过上调纤维细胞生长因子21(FGF-21)的表达引起肝外组织中葡萄糖转运蛋白1的表达增强，从而改善基础葡萄糖摄取［14］，减轻肝脏代谢压力。此外，FXR可通过上调过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)来提高脂肪酸β氧化途径限速酶的表达，进而增加脂肪酸的分解代谢［14-15］。在抗炎免疫方面，FXR可通过对NF-κB的负调节作用，进而减弱其对IFNγ、诱导型一氧化氮合酶和环氧合酶-2等多种炎症介质的诱导［16］。FXR能够下调单核细胞趋化蛋白-1的表达，进而减少巨噬细胞在肝组织中的浸润［17］。此外，FXR可通过激活内皮细胞中的Wnt/β-catenin信号通路来修复肠道血管黏膜屏障的损伤，减少细菌向肝脏移位进而减轻肝脏炎症［18］。以上可知，FXR激动剂可发挥改善个体糖脂代谢状态以及抗炎作用，为NASH的治疗提供了理论依据。

2 FXR激动剂在NASH治疗中的应用

2.1 奥贝胆酸（OCA）

OCA作为一种成熟且有效的FXR激动剂在临床上广泛使用。目前一项关于OCA的新药申请在Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中均提示对NASH纤维化患者纤维化消退具有一定的疗效［5,19］。该药物最近完成了REGENERATE研究(评估OCA治疗对NASH纤维化影响的全球Ⅲ期随机对照研究)的Ⅲ期试验［5］。在该试验中，患者被随机分配接受每天10 mg或25 mg的OCA或安慰剂，并在18个月时进行中期分析以评估组织学变化。该试验表明，在每天25 mg OCA组中，有71例患者(23%)(P=0000 2)的纤维化得到改善且无其他方面指标的恶化，在10 mg OCA组中有55例患者(18%)(P=0045)，而在安慰剂组为37例患者(12%)。尽管在纤维化分期为F2或F3的意向治疗人群中未观察到NASH消退(11.7% vs 80%；P=0.13)，但在纤维化分期F1~F3的完整疗效分析人群中，在不加重纤维化的情况下，25 mg OCA组的NASH消退率显著高于安慰剂组(14.9% vs 7.9%；P=0.001 3)。瘙痒是该Ⅲ期临床试验中观察到的最普遍的不良事件，在25 mg OCA组中发生率为51%，在安慰剂组中发生率为19%，且在25 mg OCA组中有9%的患者因这个问题停止服药。与安慰剂组相比，OCA组还出现LDL-C水平升高，该组中使用他汀类药物治疗的患者数量是安慰剂组2倍，并且在使用他汀类药物6个月后LDL-C水平升高才出现逆转［5］。OCA可能会增加胆固醇饱和度和胆汁酸疏水性，这两者都会降低胆固醇在胆汁中的溶解度导致胆结石的形成［20］。与安慰剂组(＜1%)相比，25 mg OCA组(3%)患者更常出现胆结石或胆囊炎等其他副作用［5］。因此，尽管OCA对NASH的病理学具有改善效果，但仍需要对OCA使用过程中的不良事件进行监测。

2.2 Tropifexor

Tropifexor作为一种非胆汁酸FXR激动剂，其在NASH小鼠模型的研究［21］中表明该药可逆转多个参与脂质合成、炎症和纤维化基因的异常表达。一项FLIGHT-FXR Ⅱ期的研究中期结果显示该药物对NASH患者具有独立的治疗效果，该研究通过MRI-PDFF对肝脏脂肪含量进行测量，发现在60 μg和90 μg剂量下分别可将肝脏脂肪含量降低5.4%和10.7%。类似地，ALT比基线水平分别降低了8.2%和11.4%。不良反应方面，Tropifexor给药与LDL-C轻度增加相关，在60 μg和90 μg剂量下，分别有14%和8%的受试者发生瘙痒，而安慰剂组为7%［6］。

2.3 Cilofexor

Cilofexor是一种有效的非甾体FXR激动剂［22］。在一项Ⅱ期临床试验［23］中，100 mg Cilofexor组中有39%的患者肝脂肪含量降低了30%以上，而这一比例在接受安慰剂的患者中仅有13%(P=0.011)。不良反应方面，100 mg组患者中有14%出现中度至重度瘙痒，而安慰剂组仅为4%。与此同时，100 mg组患者血清LDL-C水平较安慰剂组增加了5.7%(P=013)。另一项Ⅱ期临床试验［24］评估了Cilofexor和乙酰辅酶A羧化酶抑制剂(Firsocostat)的联合用药效果，通过MRI-PDFF测量，发现肝脏脂肪分数相对下降≥30%的患者中有74%接受了联合治疗，与此同时，联合治疗使得肝脏硬度也明显降低(P=0.02)。

2.4 TERN-101

TERN-101是一种新型有效的非甾体FXR激动剂［25］。一项TERN-101在NASH小鼠模型中的研究［7］表明，TERN-101组小鼠肝损伤标志物AST(P＜0.01)和ALT(P＜0.05)水平较安慰剂组出现显著降低。此外，与安慰剂组相比，TERN-101组小鼠的血清总胆固醇显著降低(P＜0001)。肝组织病理证实，与安慰剂组相比，TERN-101组肝脂肪变性(P＜0.001)、炎症(P＜0.01)、肝细胞气球样变(P＜0.01)和纤维化(P＜0.001)均显著减少，而且在接受高剂量TERN-101组中，肝脏脂肪变性和肝细胞气球样变均不存在。此外，一项对TERN-101药物安全性评估的研究［26］显示，在健康人群中连续7 d使用治疗剂量的TERN-101并未增加瘙痒的发生率。

2.5 EDP-305

EDP-305是一种新型甾体、非胆汁酸FXR激动剂［27］。一项Ⅱa期临床研究［28］对该药在NASH治疗中的安全性、耐受性、药代动力学和有效性进行了评估。相对于安慰剂，在接受20 mg EDP-305的受试者中观察到该剂量药物与HDL-C和总胆固醇的降低有关，与瘙痒发生率增加有关，但与LDL-C的增加无关。最近，一项研究［29］报道了EDP-305在Mdr2基因敲除建立的胆管纤维化以及蛋氨酸/胆碱缺乏饮食诱发的脂肪性肝炎小鼠模型中发现，EDP-305可显著改善小鼠胆道和肝脏代谢疾病模型中预先建立的肝损伤和肝纤维化。

2.6 MET409

MET409是一种新型FXR激动剂，具有独特的非胆汁酸结构和持续的药代动力学(PK)和药效学(PD)特性，支持每日1次口服给药［30-31］。一项MET409对NASH治疗效果评估的研究［32］结果显示，在MET409治疗28 d后，患者ALT水平较前降低了16.5%，肝脏脂肪分数较前下降20.3%。并且，在该试验的10例患者中未出现瘙痒，尽管在整个试验过程中HDL-C水平较前下降了13.7%，但LDL-C水平并未增加。另一项研究［33］使用MET409对NASH患者进行了为期12周的随机对照研究，结果显示MET409在12周内显著降低了NASH患者的肝脏脂肪含量且仅有较轻的副作用，证明FXR激动剂可通过结构优化来增强其风险收益。

2.7 EYP001

EYP001是一种新型、有效且有选择性的FXR激动剂，一项正在进行的EYP001在NASH小鼠模型中的Ⅱ临床试验研究［34］表明，EYP001可减少NASH小鼠肝脏炎症、纤维化以及肝细胞气球样变。

3 总结与展望

NASH作为一种普遍流行的肝脏疾病，能够导致肝纤维化和肝硬化的发生发展，严重危害人类健康。目前有多种正在开发用于治疗NASH的甾体和非甾体FXR激动剂。OCA作为第一个在NASH患者中完成Ⅲ期试验的FXR激动剂，在减轻NASH纤维化中起到了积极作用。目前从NASH 患者中使用FXR激动剂的临床试验来看，其可减缓甚至逆转NASH患者的肝脂肪变性或肝纤维化的严重程度，但也观察到与剂量依赖、类别相关的副作用，包括瘙痒、血浆胆固醇水平和LDL-C增加以及HDL-C降低。在应对这类药物的副作用方面，可通过联用他汀类药物来改善脂质代谢异常。此外，通过研究新型的有较少不良反应的FXR激动剂新药，以及将焦点转移到使用较低剂量的FXR 激动剂的同时与针对不同分子机制的现有或当前开发的药物进行联合，针对特定的患者亚群定制治疗方案可能是FXR激动剂在NASH领域未来最有可能的应用场景。