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肝内胆管癌（intrahepatic cholangio-carcinoma，ICC）是一种高度侵袭性肝内胆管上皮性肿瘤，占肝脏原发恶性肿瘤的8.2%～15%，仅次于肝细胞癌。近年来，ICC发病率呈上升趋势，5年总生存率约9%。手术切除是ICC的主要治疗手段，但70%～80%的患者在确诊时已失去手术机会，生存期通常小于1年。
ICC表现出高度异质性，其异质性体现在驱动基因、免疫微环境特点等多个方面。随着下一代测序（next-generation sequencing，NGS）等分子检测技术的进步，ICC的分型逐渐从传统的临床和病理形态分型转向多组学分子分型。不同的分子亚型可能对相同的治疗方案产生不同的反应，使得个体化治疗成为可能。
2023年12月，中国抗癌协会（CACA）肝癌专业委员会病理学组和CACA肿瘤病理专业委员会肝脏病理学组成立工作组，并邀请国外专家：新加坡总医院Ruoyu Shi、澳大利亚新南威尔士州卫生病理学和中央临床学院Bing Yu、美国耶鲁大学医学院Xuchen Zhang、美国加利福尼亚大学洛杉矶分校Hanlin L. Wang，共同撰写《肝内胆管癌精准检测国际专家共识》（以下简称本共识），在外部审查委员会的同行审查以及临床专家建议下进行。本共识参考最新发表的ICC精准治疗相关研究，进一步规范和指导ICC基因检测的对象、内容和技术，为ICC的精准分子检测提出了15项基本共识（表1），以供临床医师、病理医师、分子诊断人员参考。
近年大量研究揭示，ICC的基因改变与肝外胆管癌及胆囊癌存在显著差异， ICC不同病理亚型在分子特征上也有明显不同。40%～50%的ICC存在潜在干预靶点，并且国内外已有多种药物获批应用于ICC的临床靶向治疗。对ICC患者，特别是不可切除/转移性的ICC患者而言，全面的生物标志物检测有助于确定个体化治疗方案。
FGFR2融合/重排是ICC的重要生物标志物，强调ICC患者、特别是小胆管型ICC患者行FGFR2变异检测（包括融合、突变、扩增）的重要临床意义；推荐对FGFR2融合/重排行RNA-NGS检测，而DNA-NGS能同时检出突变及扩增，有必要两者联合检测；若NGS不可及，推荐对FGFR2融合/重排行断裂探针FISH检测；FGFR2断裂探针判读，阳性结果cut-off值还未有统一判读标准，推荐参照ALK-FISH的判读标准（证据级别：高，推荐级别：强）。
IDH1突变是ICC的重要生物标志物，强调ICC患者、特别是小胆管型ICC患者行IDH1突变检测的重要临床意义；推荐选择NGS法，可同时检出多种形式的IDH1突变位点。若NGS不可及，可采用Sanger法,但灵敏度有限（证据级别：高，推荐级别：强）。
推荐ICC患者行BRAF基因检测；推荐采用RT-PCR或NGS法；可选择IHC对BRAF V600E（推荐克隆号VE1，Roche公司）进行筛查（证据级别：中，推荐级别：强）。
推荐ICC患者行HER2表达/扩增检测。HER2表达可采用IHC常规检测；HER2扩增采用NGS或FISH。FISH及IHC判读缺乏统一标准，推荐参考胃癌/乳腺癌标准，IHC2+建议FISH或NGS验证（证据级别：中，推荐级别：强）。
推荐ICC患者行NTRK基因融合检测；pan-TRK IHC可以作为初筛方法。如需多基因检测，推荐DNA-NGS为NTRK基因融合的首选诊断检测，RNA-NGS作为NTRK融合基因检测的重要补充手段，有条件者RNA-NGS与DNA-NGS联合检测（证据级别：中，推荐级别：强）。
推荐ICC患者行RET融合检测；推荐RNA-NGS检测RET融合，有条件者RNA-NGS与DNA-NGS联合，可满足多基因变异检测需求；若NGS平台不可及，推荐RT-PCR（首选）或FISH检测；FISH判读推荐参照ALK-FISH的判读标准（证据级别：中，推荐级别：强）。
推荐ICC患者行KRAS基因突变检测；Sanger/PCR可以满足临床检测KRAS G12C突变的基本检测需求；如果条件允许，建议选择NGS以获得更为丰富的KRAS变异信息（证据级别：中，推荐级别：强）。
推荐ICC患者进行MMR/MSI检测，检测方案推荐IHC和PCR，采用NGS检测法应联合IHC或PCR法验证（证据级别：中，推荐级别：强）。
随着对ICC研究的不断深入，新的靶点及药物将得到应用。基于靶向药物的可及性及变异频率，本共识将检测基因分为需检基因和可检基因两类。全面的基因检测不仅能避免遗漏诊疗相关基因变异信息，减少患者后续检测费用和样本损耗，还能帮助晚期ICC患者在没有治疗方案可供选择时获得参与可能获益的新药临床试验的机会。表2列举了ICC中的常规诊断后需检和可检基因及检测方法。
共识建议临床医生根据送检标本类型、标本质量、基因特点、平台可及性、检测周期及费用等因素，可参考下图路径合理选择检测平台及方式，必要时可多平台互补和验证。（证据级别：中，推荐级别：强）。
图1 肝内胆管癌基因检测路径
中国科学院院士樊嘉教授、复旦大学附属中山医院周俭教授、海军军医大学第三附属医院病理科主任丛文铭教授、复旦大学附属肿瘤医院病理科副主任周晓燕教授、上海交通大学医学院附属新华医院病理科主任王立峰教授、复旦大学附属中山医院肝胆肿瘤与肝移植外科黄晓勇教授、复旦大学附属中山医院Clinical Caner Bulletin期刊编审贾泽军教授，共同见证《胆管癌精准检测国际共识》的发布。
图2 胆管癌精准检测国际共识发布仪式
该共识的发布，对于规范和指导 ICC 的精准诊断具有重要意义，将有助于推动 ICC 的精准治疗发展，为 ICC 患者带来新的希望。
来源：复旦中山分子病理中心MPC
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