刘月平 教授

既往，大家主要关注乳腺浸润性导管癌（IDC），但其实ILC在乳腺浸润性癌中约占10%~15%。乳腺ILC是一组以细胞黏附性和细胞骨架调节缺失为特征的浸润性癌，与钙粘着蛋白基因（CDH1）突变有关。从病理形态学上，可以表现为失粘附生长模式的癌细胞呈同心圆或单行线状排列的经典型和具有实性、腺泡型、多形性等多种生长模式的非经典型；但非经典型与经典型相比，其组织学分级和增殖指数更高，因此，临床医生对病理报告中的组织学亚型需要尤为关注。

众所周知，乳腺ILC一般表现为多灶性、多中心性，但其发病往往比较隐匿，甚至有些患者即使已经是广泛的小叶癌或发生转移的情况，临床上仍触及不到明确的肿块，影像学也仅表现为局部组织增厚或结构扭曲。ILC的转移方式和IDC不同，转移位置一般为胃肠道、腹膜等少见的部位。分子分型上，90%的ILC患者是激素受体（HR）阳性，53%是HER2低表达。

HR阳性的ILC与IDC的免疫浸润微环境存在差异。相关研究显示，ILC的平均肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）水平仅为5%，比IDC低20%，其高TIL水平与年轻、淋巴结受累和高Ki-67指数相关，与较差的预后相关。

Luminal型ILC和IDC的HER2突变存在不同。ILC很少发生HER2的扩增，但其突变率高于同样亚型即Luminal型的IDC，尤其是转移性ILC中HER2的突变率为15%，虽然有相关研究显示T-Dxd对HER2突变的实体瘤患者表现为获益，但入组的病例仅为20例，且未做组织学亚型的区分。

Luminal型转移性ILC和IDC基因也存在明显差异，ILC更倾向于CDH1和PIK3CA基因高度富集，而IDC则是TP53和MYC。

ILC中PTEN-PI3K-AKT信号通路的活化和IDC无明确区别，但ILC中AKT多个位点的磷酸化水平显著升高，而AKT的表达水平与IDC相似。

HER2低表达，是2023年乳腺癌诊疗领域中极具话题度的一个词。基于对HER2低表达的临床研究进展，2023年6月7日美国临床肿瘤学会（ASCO）/美国病理学会（CAP）重磅发布了新版HER2检测指南。虽然与2018年的指南相比，HER2的判读标准没有改变，但新版指南明确提出，对于免疫组化（IHC）1+或2+，且FISH无扩增的患者，可以应用新型抗体偶联药物（ADC）进行治疗。HER2低表达目前并不是预测预后或疗效的生物标志物，指南建议不使用“HER2”作为报告内容，认为目前应用“HER2低表达”这一术语还为时尚早，但同时也提出如果是基于临床需求或临床试验的目的时，可以使用“HER2低表达”。指南还提出对于此类患者的病理报告应该进行备注，而中国乳腺癌HER2检测相关指南明确推荐按照2018版ASCO-CAP HER2判读标准进行判读，客观报告HER2 IHC各个评分，临床医生根据患者既往治疗情况和具体信息筛选符合新型ADC药物治疗标准的患者。

如何区分HER2-0和HER2-1+也是病理医生和临床医生经常讨论的热点。新版指南对这一问题提出了明确的方案，首先使用标准化ASCO-CAP指南评分标准对HER2 IHC染色切片进行判读；使用高倍镜（40×）观察HER2 IHC切片以区分0和1+；当结果接近0和1+的判断阈值时，考虑第二次病理医生审查，即有两位及以上的病理医生进行判读；使用梯度蛋白质表达（包括1+）的外对照；关注原发部位和转移部位的乳腺组织样本检测前的质控条件。

新辅助治疗后的病理评估对于下一步治疗方案的选择有重要作用，以往，在这方面确实缺乏一些标准，因此，I-SPY病理学工作组在2023年发布更新了一项新的共识——《乳腺癌新辅助化疗后病理评估标准》（Stardardizing Pathologic Evaluation of Breast Carcinoma After Neoadjuvant Chemotherapy），对病理结果如何规范报告和报告内容等都提出了建议。

首先，共识提出，对于术前监测新辅助治疗方案缺乏病理反应而调整治疗方案、经新辅助治疗的术后病理评估不充分或未进行手术、新辅助治疗前已经进行了前哨淋巴结活检和/或淋巴结清扫术等特殊情况，不用进行病理评估，应直接归为非病理学完全缓解（pCR）。

新辅助治疗后瘤床的退缩模式不同，其中向心性收缩较为少见，大部分为非向心性收缩，即在纤维组织背景下有多个孤立病灶或单独、散在的乳腺癌细胞，这种情况对于病理医生寻找识别瘤床是一个难点，共识对此进行了推荐指导。

首先，临床明确的定位和仔细触摸识别肿瘤床区域非常重要；其次，标本射线照相提供了新辅助治疗后瘤床识别的准确性，残余钙化可以帮助识别标本射线照相中的肿瘤位置，但钙化并不总是与浸润性癌相关；最后，临床医生对治疗前肿瘤位置的详细描述，包括象限、距乳头的距离等，或医生放置的缝合线都可作为参考。

在显微镜下，新辅助治疗后的瘤床往往无正常小叶结构，会有纤维组织反应和淋巴细胞浸润；当瘤床有细胞外黏液时，寻找漂浮的癌细胞是关键，以评估是否达到pCR，而当只有黏液而没有肿瘤细胞时，如何评估是否达到pCR是难点；可见残留的导管原位癌，腺体扭曲，不易与浸润性癌鉴别，上皮-肌上皮鸡尾酒法染色可鉴别。

第8版美国癌症联合委员会癌症分期系统（AJCC 8th）对新辅助治疗后T分期评估明确定义为测量残留癌灶连续浸润性癌的最大径，新辅助治疗相关纤维化不计入ypT的最大径测量范围；乳腺中仅存在脉管瘤栓（LVI），且没有残留浸润灶，不能分类为pCR，将仅残留LVI的病例定义为ypT0。

而对此，临床医生和病理医生均认为这种分期不够合理，因此，I-SPY工作组认为残余肿瘤细胞密度分布不均时，测量连续浸润性癌灶的最大径存在挑战，建议描述肿瘤灶数量，测量癌巢之间直径要包括小纤维化灶。乳腺中仅存在脉管瘤栓，且没有残留浸润性癌，建议归类为ypT（LVI），并描述脉管受累程度，并注意不应被视为pCR。

AJCC 8th新辅助治疗后N分期评估定义为测量淋巴结内转移灶的最大连续病灶，残余病灶治疗相关纤维化不计入ypN的最大径测量范围；新辅助治疗后有孤立肿瘤细胞（ITC）存在时，也不计入阳性淋巴结，而是被分期为ypN0（i+），而这可能会被误认为是完全淋巴结反应，低估淋巴结负荷。因此，I-SPY工作组建议描述或者测量残留淋巴结转移癌巢之间直径要包括纤维化反应灶；具有ITC的淋巴结应分类为ypN1（i+）。

美国国立综合癌症网络（NCCN）指南或CAP指南并不要求将IHC CK染色作为常规检测，而新版共识认为在新辅助治疗后纤维化背景下，识别残余癌细胞是难点，但又是病理诊断的要点，因此，共识对于应该进行IHC CK染色检测的人群提出了相关建议，包括先前淋巴结阳性的小叶癌或HR阳性的乳腺癌，纤维反应的背景中散在分布的单个肿瘤细胞，病理形态具有非典型性，难以把握是肿瘤还是非肿瘤的情况。

2023年乳腺癌病理进展可简单总结为乳腺ILC的病理类型是求同存异的，HER2病理检测的更新尤为谨小慎微，PD-L1病理检测精益求精，而新辅助治疗后的病理评估需要病理医生继续深耕厚植。