近日，苏州大学附属第一医院血液科主任吴德沛教授和中山大学附属肿瘤防治中心杨大俊教授在《NEJM医学前沿》撰文回顾2022年血液学领域临床研究重要进展。（*文末可阅读系列文章）

2022年12月10日至13日于美国新奥尔良召开的第64届美国血液学会（ASH）年会上最新突破性研究部分，代号为ALPINE的临床研究公布了来自中国的药物泽布替尼治疗R/R慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）的结果。

这也是在R/R CLL/SLL患者中，诸多新一代BTK抑制剂首个以优效为目标、头对头对比伊布替尼并取得优效的3期随机对照试验。12月13日NEJM也发表了该研究的全文[24]。

ALPINE研究纳入了来自15个国家的652例R/R CLL/SLL患者，1:1随机接受泽布替尼（N=327）或伊布替尼（N=325）治疗。中位随访29.6个月，患者中位年龄为67岁，14%为亚裔。45%的患者基线存在巨大肿块，73%患者的免疫球蛋白重链可变区（IGHV）未突变，23%有del(17p)/TP53突变。既往治疗中位线数为1线，泽布替尼和伊布替尼治疗组分别有80%和76%患者既往接受过免疫化疗。

主要终点为研究者评估的ORR，意向性治疗（ITT）人群中，研究者评估的泽布替尼和伊布替尼组ORR分别是83.5% vs. 74.2%，IRC评估的ORR分别是86.2% vs. 75.7%。泽布替尼组的24个月PFS率显著优于伊布替尼（78.4% vs. 65.9%），泽布替尼降低了35%的疾病进展风险（HR，0.65）。在del(17p)/TP53突变的高危患者亚组中，泽布替尼组的24个月PFS率同样显著更优（72.6% vs. 54.6%），泽布替尼降低了47%的疾病进展风险（HR，0.53）。无论是IRC评估还是研究者评估，在其他主要预设亚组（包括IGHV突变状态）分析中，泽布替尼组均显示出PFS优效性。

安全性方面，泽布替尼组因不良事件导致的停药率低于伊布替尼组（16.2% vs. 22.8%），在临床所关注的心脏毒性方面，房颤/房扑发生率也低于伊布替尼组（5.2% vs. 13.3%）。泽布替尼组没有发生致死性心脏不良事件，而伊布替尼组报告了6例，死亡率1.9%。

自伊布替尼在CLL/SLL领域获批以来，其王者地位一直牢固，后来者甚至不企望能以优效击败伊布替尼并取而代之，CLL/SLL诸多随机对照试验中，罕有选择伊布替尼作为对照的研究。泽布替尼作为一个来自中国的新药，此次不但勇敢选择了伊布替尼作为头对头的对手，并且在有效性和安全性方面都获得优胜，无疑显示了中国新药研发的实力和进步。

TKI的问世显著改变了慢性粒细胞白血病（CML）患者的预后，伊马替尼甚至可以说是整个肿瘤治疗领域第一个严格意义上的靶向药物。

伊马替尼以及后续相继开发的多个二代TKI依旧存在耐药的问题，比如BCR-ABL1激酶区的T315I突变可以导致CML对所有的一、二代TKI耐药。首个，也是目前唯一获批的三代TKI ponatinib存在着巨大的安全风险。

来自中国的新一代TKI奥雷巴替尼，能强力克服包括T315I在内的多种耐药机制，而且相较于ponatinib更具有安全性优势。

奥雷巴替尼近5年来连年获得ASH会议CML专场口头报告，引起了国内外的关注。2022年奥雷巴替尼公布了1期试验长期随访数据[25]以及针对T315I突变CML（包括慢性期[CP]和加速期[AP]）的两项2期试验数据[26]。

1期和两项2期试验共入组165例患者，包括127例CML-CP患者和38例CML-AP患者，66.7%（110例）的患者为男性，超过80%患者既往使用过2种或以上TKI治疗。

126例可评估CML-CP患者（≥30 mg，隔日一次）中位随访时间为37（7~58）个月，主要遗传学缓解（MCyR）率和完全遗传学反应（CCyR）率分别为79.3%和69.4%；主要分子学缓解（MMR）率为55.6%。3年PFS和OS分别为92%和94%。

带有T315I突变的CML-CP患者缓解率、缓解深度更佳。CML-AP患者也有很好的疗效，完全血液学缓解（CHR）和遗传学缓解率达到了70%以上和接近50%。

和国外同类产品相比，奥雷巴替尼安全性突出。特别是在ponatinib最令人担忧的血管堵塞事件方面，奥雷巴替尼的血管堵塞发生率在5%左右，远低于ponatinib的30%左右。长期随访（中位随访时间为34.3个月）有69.0%（114例）患者可以持续接受奥雷巴替尼治疗，因为副作用不耐受退出的比例很低，这显示出本药物优秀的长期安全性，也是与ponatinib相比的优势之一。

复合/多重突变是包括ponatinib在内的各种TKI普遍疗效不佳的耐药因素，奥雷巴替尼对于此类耐药CML展现了较强的活性，此类患者遗传学缓解率和分子学缓解率同总体CML相比相当，明显优于使用其它TKI后的缓解率。

除了这篇研究报告，奥雷巴替尼在2022年ASH上也报告了该药在美国1b期试验中的初步结果[27]，入组人群为既往≥2种TKI耐药的CML-CP和进展期Ph阳性白血病（包括CML-AP/BP和Ph+ALL）患者，其中49%患者前期经过三线或更多治疗，疗效和安全性数据依旧优秀。

尤为令人瞩目的是，美国研究中患者既往对ponatinib耐药或不耐受，结果显示既往ponatinib治疗失败患者中83.3%获得CCyR，42.9%获得MMR。这也是三代ponatinib问世以来，首次有TKI在临床中用于ponatinib耐药或不耐受CML患者“挽救性”治疗高度有效。

奥雷巴替尼作为三代TKI而设计，但是在临床应用中，同唯一的三代ponatinib相比，短期和长期的安全性更好、无惧复合突变引起的耐药，并且能克服ponatinib失败，从某种角度上，称之为“3.5代也不为过”。作为从结构设计到临床研发，全程由中国科学家研发成功的新一代TKI，奥雷巴替尼显示出中国科学家开始在一些领域与国际水平一较高下。