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铁死亡（Ferroptosis）是2012年由哥伦比亚大学 Brent Stockwell 实验室发现的一种受调控的坏死性细胞死亡方式，特征是铁依赖性脂质过氧化物的积累。erastin通过抑制细胞谷胱甘肽合成所需的胱氨酸的输入，或RSL3通过直接靶向和失活谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4），扰乱细胞的氧化还原平衡，导致脂质过氧化物积累，从而导致随后的铁死亡发生。
在铁死亡过程中，脂质代谢和铁代谢与氧化还原调节系统相交叉，关键的细胞通路，例如p53介导的、HIF介导的和NRF2介导的信号通路，调节脂质代谢、铁代谢和氧化还原电位，并赋予细胞对铁死亡的敏感性。
与其他形式的坏死不同，铁死亡往往影响功能单位而不是单个细胞的随机损伤。这种非自主的细胞死亡方式被发现有助于肾脏缺血/再灌注（I/R）引起的肾小管损伤，从而导致肾单位丧失和急性肾损伤（AKI）。死亡细胞可能释放目前未被鉴定的死亡信号，这些信号可能会影响邻近细胞的氧化还原能力，从而使它们更容易发生铁死亡。但肾小管损伤同步铁死亡的传播信号和潜在机制仍未解决。
2024年1月29日，南开大学陈佺、李艳君、中国科学技术大学熊伟、朱洪影及浙江大学王勇等人在《自然·化学生物学》 （Nature Chemical Biology）发表了题为：PAFAH2 suppresses synchronized ferroptosis to ameliorate acute kidney injury 的研究论文。
该研究揭示了血小板激活因子（PAF）和PAF样磷脂（PAF-LPL）介导了同步铁死亡，并导致了急性肾损伤（AKI），而血小板激活因子乙酰水解酶2（PAFAH2）能够抑制同步铁死亡以改善急性肾损伤。
近期的一些研究进展揭示了铁死亡的关键特征是高度选择性和特异性的磷脂酰乙醇胺（PE）过氧化。膜磷脂中酯化多不饱和脂肪酸（PUFA）的ACSL4和LPCAT3酶，以及推动磷脂酰乙醇胺（PE）中PUFA过氧化的15-LOX和POR酶被发现促进铁死亡。
此外，Ca2+非依赖性磷脂酶A2β（iPLA2β）对15-HpETE-PE的水解导致铁死亡底物的消除。这些磷脂氢过氧化物在受到次级自由基攻击和脂肪酰基链自发重排时，可能会在新引入的过氧基处断裂，产生大量具有短脂肪酰基残基酯化在亲本磷脂sn-2位点的产物。具有短酰基链的截短氧化磷脂（Tr-oxPL）在结构和功能上类似于血小板激活因子（PAF），这是一种涉及多种病理生理过程的强效磷脂介质，因此它们被恰当地命名为PAF样磷脂（PAF-LPL）。这些截短的过氧化脂肪酸可能会重新定向酰基链并突出到水相区室中，使其可被脂质酶（例如PAFAH2）清除。
该研究报告了血小板激活因子（PAF）和PAF样磷脂（PAF-LPL）介导了同步铁死亡，并导致了急性肾损伤（AKI）。在铁死亡中，PAF和PAF-LPL的出现导致了生物膜的不稳定，并标志着邻近细胞的细胞死亡。这种级联反应可以通过血小板激活因子乙酰水解酶2（PAFAH2）或通过靶向PAF的抗体来抑制。基因敲除或药理学抑制PAFAH2，增加了PAF的产生，增强了同步铁死亡，并加剧了缺血/再灌注（I/R）诱导的急性肾损伤（AKI）。值得注意的是，静脉注射野生型PAFAH2蛋白（而不是无活性的突变体）可以预防同步肾小管细胞死亡、肾单位丢失和急性肾损伤（AKI）。
这些研究结果为同步铁死亡的机制提供了新见解，并为急性肾损伤（AKI）的预防干预提供了可能性。
来源：生物世界
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