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南京大学医学院附属金陵医院（东部战区总医院）国家肾脏疾病临床医学研究中心王愉捷综述指出，近年来针对肾小管特定功能蛋白（如megalin、cubilin、claudin-16、H+-ATP酶等）的自身抗体被逐步揭示，可导致获得性Fanconi综合征、ABBA病、TINU综合征、获得性Gitelman综合征及远端肾小管酸中毒等多种肾小管功能障碍。该类疾病临床表现异质、较为罕见，易被漏诊。早期识别相关自身抗体并针对性干预，有望改善患者预后。
自身抗体作为机体针对自身组织成分产生的异常免疫球蛋白,其临床价值在肾脏病学领域日益凸显。抗肾小球基膜抗体、抗磷脂酶A2受体抗体与抗nephrin抗体等肾小球靶向自身抗体的发现,显著改善了原发性肾小球疾病的诊断与治疗策略[1-3]。相较之下,作为肾脏另一核心功能单元的肾小管,其自身免疫损伤机制长期未被系统阐明。肾小管主要负责对原尿中的水分、电解质及有机溶质进行重吸收与分泌,对维持机体酸碱平衡、渗透压稳态及代谢废物排泄具有不可替代的生理意义[4]。近年研究逐步揭示,多种获得性肾小管功能障碍与靶向肾小管特定蛋白的自身抗体相关[5-6],导致肾性糖尿、氨基酸尿、低分子量蛋白尿及难治性电解质紊乱等一系列获得性肾小管功能障碍。然而,此类疾病种类繁多且较为罕见,在临床实践中易被忽视。本文系统综述其疾病分类与前沿进展,以提升临床认知、推动靶向干预策略。
分类与病理机制
肾小管各节段在结构与功能上具有明显差异,靶向不同肾小管节段与功能蛋白自身抗体可通过不同的发病机制,引起不同的临床表现（表1）。
表1 自身抗体介导的肾小管病分类与病理机制总结
ABBA:抗刷状缘抗体;TINU:肾小管间质性肾炎-葡萄膜炎;mCRP:修饰型C反应蛋白;NCC:钠氯共同转运体;RAAS:肾素-血管紧张素-醛固酮系统;CAⅡ:碳酸酐酶Ⅱ型
近端小管相关自身抗体 近端小管作为肾小管中的关键部位,重吸收原尿中大部分葡萄糖、氨基酸、电解质及低分子蛋白。其细胞顶端具有高度发达的刷状缘结构和复杂的内吞-溶酶体系统。各种蛋白质、激素、酶和药物的重吸收主要由顶端表达的内吞受体巨蛋白（megalin）和库布林蛋白（cubilin）介导。其中,cubilin与跨膜蛋白amnionless相互作用,负责将蛋白质递送到顶膜[4,7]。近端小管对碳酸氢盐的重吸收主要通过管腔内的碳酸酐酶Ⅳ型（CAⅣ）与胞内的碳酸酐酶Ⅱ型（CAⅡ）[8]。
既往基于Lewis大鼠构建的Heymann肾炎模型证实,抗刷状缘抗体（ABBA）可靶向结合近端小管刷状缘及足细胞表面表达的megalin,介导肾小球上皮下免疫复合物沉积并诱发膜性肾病[9]。然而在人类肾脏中,megalin的表达局限于近端小管刷状缘微绒毛。ABBA病作为一类以近端肾小管损伤、肾小管基膜（TBM）免疫复合物沉积及血清抗刷状缘抗体阳性为特征的罕见自身免疫性肾小管疾病,肾活检检出率仅约0.05%[10-11],自身抗体产生的机制尚未明确。研究显示该病常合并单克隆丙种球蛋白病（41%）、实体器官恶性肿瘤（31%）及其他自身免疫性疾病（16%）,提示恶性肿瘤和自身免疫紊乱可能是自身抗体形成和肾损伤的触发因素[12]。目前已鉴定的靶抗原包括megalin、cubilin及amnionless,94%患者TBM沉积物中检测到megalin,其中1例患者的TBM沉积物中可同时检测到这三种蛋白[13-14]。ABBA病多见于老年男性,典型临床表现为急性肾损伤、蛋白尿和血尿。部分患者有低补体血症、抗核抗体阳性或抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）阳性。病理学上,大部分患者的TBM和近端肾小管刷状缘IgG染色阳性[10]。该病预后不良,目前文献报道的68例有随访数据患者中的38例（55.9%）进展至终末期肾病或死亡[12,15]。
此外,获得性Fanconi综合征（FS）的发病机制可能也与megalin有关。FS是由于近端肾小管重吸收功能障碍导致的一组临床综合征,临床表现为氨基酸尿、葡萄糖尿、磷酸盐尿、低分子蛋白尿等[16]。FS可继发于自身免疫性疾病,其中以干燥综合征最为常见。既往研究报道130例干燥综合征患者队列中,FS发生率为3.1%[17]。2023年研究显示,干燥综合征患者中FS的检出率高达49.5%,显著高于既往研究,提示临床存在较高漏诊风险[18]。此外,Wang等[19]研究发现,合并FS的干燥综合征患者肾组织中megalin和 cubilin的表达下调,且两者共定位程度降低。这提示可能存在megalin/cubilin的自身抗体,进一步导致近端小管重吸收功能障碍。值得注意的是,约10.9%的干燥综合征患者合并近端肾小管酸中毒（pRTA）,其机制涉及近端小管对的重吸收障碍[18]。尽管干燥综合征及系统性红斑狼疮（SLE）患者血清中可检测到抗CAⅡ抗体,但此类抗体在合并pRTA的干燥综合征患者中缺乏疾病特异性[20]。
肾小管间质性肾炎-葡萄膜炎综合征（TINU综合征）的发病机制也可能与自身抗体介导的肾小管损伤相关[21-23]。研究报道1例15岁TINU综合征男性患者血清中存在的IgG抗体对健康人肾小管上皮组织及小鼠虹膜、睫状体均表现出特异性免疫反应性,进一步通过免疫组化分析显示,患者皮质肾小管上皮细胞及葡萄膜纤毛体细胞呈现IgG线性沉积[21]。一项队列研究显示,9例TINU综合征患者血清中均存在高滴度抗修饰型C反应蛋白（mCRP）自身抗体,其水平显著高于其他肾脏疾病对照组。共聚焦显微成像进一步证实mCRP与人IgG在肾小管基膜、睫状体上皮细胞中的共定位[22]。推测mCRP可能是TINU综合征中的靶抗原。
髓袢升支粗段相关自身抗体 髓袢升支粗段通过主动重吸收NaCl建立肾髓质渗透梯度,其功能依赖Na+-K+-Cl-同向转运体完成80%NaCl重吸收,并参与约25%的钠、钙,及60%的Mg2+的重回收。其细胞旁途径的阳离子选择性通透性主要由紧密连接蛋白claudin-16与claudin-19形成的异源多聚体通道介导[24]。
临床研究报道1例71岁男性患者血清中存在致病性抗claudin-16自身抗体[25]。将纯化的患者血清IgG注射到正常大鼠体内,大鼠肾脏镁排泄分数显著增加（P<0.01）,并诱发严重低镁血症（血清镁<1 mg/dL）与继发性低钙血症,表明该自身抗体可特异性干扰髓袢升支粗段细胞旁途径的Mg2+转运功能。值得注意的是,该患者随访3年后被诊断为肾细胞癌,且肿瘤组织中claudin-16 mRNA表达水平显著上调,提示肿瘤抗原暴露可能触发自身抗体产生[25]。此外,尽管Bartter综合征是髓袢升支粗段受累最常见的疾病,部分病例合并干燥综合征或桥本甲状腺炎,但自身抗体的存在尚未得到明确证实[26]。
远端小管相关自身抗体 远端小管虽形态学上相对短小,却是钠、氯、钙、镁等离子重吸收和钾分泌的重要场所,其转运缺陷可导致水电解质紊乱,其中最常见的是Gitelman综合征。该病多由编码噻嗪敏感的钠氯共同转运体（NCC）的SLC12A3基因发生双等位基因功能丧失性变异引起,导致Na+-Cl-共转运障碍,引发低钾血症、低镁血症、低尿钙及代谢性碱中毒等特征性表现[27]。获得性Gitelman综合征极为罕见,全球迄今报道仅10余例,多继发于干燥综合征[28]。值得注意的是,一项病例研究显示,尽管患者肾组织免疫组化未能检出NCC蛋白表达,但其血清IgG可特异性结合小鼠远端小管并呈现与NCC分布一致的空间定位模式[29]。然而针对NCC的自身抗体是否存在及其致病机制仍需进一步验证。
集合管相关自身抗体 集合管作为肾单位终末电解质与酸碱平衡调节的关键部位,主要包含三种功能特化的上皮细胞:A型闰细胞（负责H+分泌）、B型闰细胞（介导分泌）及主细胞（主导Na+/水重吸收与K+分泌）。其中,A型闰细胞通过顶端膜H+-ATP酶（部分协同H+/K+-ATP酶）主动泌H+,在胞质CAⅡ催化下生成在皮质集合管主细胞中,抗利尿激素（ADH）通过激活加压素V2受体（AVPR2）促进水通道蛋白（AQP）的膜转位与表达调控,实现水的重吸收[30]。
A型闰细胞功能障碍可导致集合管主动泌H+能力受损,引发远端肾小管酸中毒（dRTA）,其特征为管腔与管周液间无法形成高H+梯度,尿液pH持续>5.5;该病与多种自身免疫性疾病显著相关,尤其多见于干燥综合征、原发性胆汁性肝硬化、类风湿关节炎及SLE等[31]。研究显示,部分dRTA患者血清中可检出抗CAⅡ抗体,但不具有特异性。而抗H+-ATP酶B1/B2亚基抗体则在54%（6/11）的成人dRTA患者（83%合并干燥综合征）中被特异性检出,提示其可能作为dRTA的潜在生物标志物[32]。值得注意的是,1例合并原发性胆汁性肝硬化的dRTA患者的肾组织显示,集合管细胞AQP2表达保留,但H+-ATP酶B1/A4亚基及AE1完全缺失,同时其血清可特异性标记皮质集合管细胞（对照组阴性）,提示自身抗体可能介导闰细胞选择性丢失或功能抑制[33]。然而,这些抗体的致病性及分子靶点迄今尚未明确验证。此外,主细胞的功能异常可导致肾性尿崩症,目前还未在这些患者体内发现直接攻击AVPR2或AQP的自身抗体。
目前自身抗体介导的肾小管病尚缺乏特异性诊断方法,其确诊核心在于证实致病性自身抗体的存在及其与靶抗原的特异性结合。
患者符合以下特征时应疑诊自身抗体介导的肾小管病:① 原因不明的难治性水电解质紊乱（如低钾血症、代谢性碱中毒、多尿症）;② 存在相关基础疾病史,包括自身免疫性疾病（干燥综合征、SLE等）,实体肿瘤（尤其是肾癌）或单克隆丙种球蛋白病;③ 肾脏病理提示急性/慢性间质性肾炎伴TBM的IgG沉积。
疑诊患者应遵循诊断路径进行系统评估（图1）。首先,通过基因检测（如SLC12A3、CLDN16、CLDN19测序）排除Gitelman综合征、Bartter综合征及家族性低镁血症伴高钙尿症和肾钙质沉着症（FHHNC）等遗传性疾病。如Figueres等[25]报道的病例与FHHNC临床表现高度一致,在排除遗传学基础后才进一步识别出致病性抗claudin-16自身抗体。这提示了区分遗传性与获得性病因的重要性。
图1 自身抗体介导的肾小管病诊疗流程图
进一步确认抗体是否存在。组织学上,免疫荧光或免疫组化检测可见肾小管特定部位IgG沉积。血清学上,可用患者血清对正常人肾组织切片进行间接免疫荧光染色,或采用酶联免疫吸附试验等证实循环中存在自身抗体。可依据肾小管功能障碍的节段指导靶向抗体检测。若存在低分子蛋白尿、肾性糖尿、氨基酸尿、低/高磷血症等异常,可考虑近端小管损伤,需检测抗megalin/cubilin/amnionless抗体;若表现为髓袢升支粗段功能障碍（低/高镁血症等）,应筛查抗claudin-16/19抗体;若为集合管损伤（多尿、尿液酸化障碍pH>5.5等）,则检测抗H+-ATP酶B1/B2亚基及抗CAⅡ抗体。此外,也可通过免疫沉淀与质谱分析技术寻找新的靶点。
最后,通过对肾活检组织进行免疫荧光共定位分析,可证实自身抗体与特定靶抗原共定位,以确立其致病性。如在诊断ABBA病时,仅在TBM检出IgG尚不充分,需同时用抗megalin抗体染色,并在共聚焦显微镜下观察到IgG信号与megalin信号在TBM上高度重叠。因此,对于临床疑诊、抗体致病性未明、治疗响应不佳或合并肿瘤的复杂抗体介导的肾小管病,肾活检具有重要指征,可为明确病理诊断提供关键依据。
自身抗体介导的肾小管病缺乏标准治疗方案,临床管理面临挑战。首要策略是同步纠正难治性电解质紊乱及酸碱失衡,必要时需动态监测血/尿电解质及酸碱指标以避免过度补充。鉴于部分患者合并实体肿瘤或单克隆丙种球蛋白病等,病因治疗至关重要[10,12,25]。对所有确诊患者,尤其老年新发病例,应进行全身PET-CT、血清蛋白电泳/免疫固定电泳、血清游离轻链等系统性筛查。一旦发现肿瘤或血液系统异常,应优先考虑针对肿瘤的根治性治疗或针对克隆性浆细胞的化疗。免疫抑制治疗是清除致病性自身抗体的核心环节,但目前缺乏高级别循证医学证据。在ABBA病中,单用激素或利妥昔单抗缓解率均不足30%,而激素联合利妥昔单抗可使缓解率提升至76.5%（13/17）[12,15]。对于干燥综合征继发的获得性FS或dRTA,可参照其原发病的治疗指南,酌情使用糖皮质激素、羟氯喹或霉酚酸酯;若合并难治性低镁血症,可考虑升级至利妥昔单抗治疗,但其有效性仍需更多病例验证[25,32]。对于难治性病例,需警惕肾移植后复发风险。据文献报道,1例ABBA患者肾移植后7周复发,可能与循环抗megalin抗体未清除相关[11]。随着自体干细胞移植、CAR-T细胞疗法等新型治疗手段在自身免疫性疾病中的应用逐步深入,其在清除致病性B细胞、重建免疫耐受方面展现出潜力,但在自身抗体介导的肾小管病中的应用仍有待研究。
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