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笃行致远，惟实励新，中国医学论坛报特邀北京大学肿瘤医院王维虎教授团队共同打造“放眼看前沿”专题栏目，与肿瘤领域医生分享放疗领域前沿进展。专栏内容于中国医学论坛报今日肿瘤微信公众平台、壹生APP实时更新，期待您的持续关注与传播！
局限性原发性肾细胞癌体部立体定向消融放疗5年随访结果：一项来自国际肾脏肿瘤放射外科协作组、基于患者个体化数据的荟萃分析
国际肾脏肿瘤放射外科协作组（The International Radiosurgery Oncology Consortium of the Kidney，IROCK）由澳大利亚、加拿大、德国、日本和美国的肿瘤诊疗中心组成。IROCK在2020年发表了一篇SABR治疗≥T1b（＞4 cm）RCC的临床研究，共纳入95例RCC患者，77.6%的患者经外科评估为不适合手术治疗。全组中位随访2.7年，随访期间全组患者均未出现3-5级治疗毒副反应，4年累计局部失败率为2.9%，4年肿瘤特异性生存率为91.4%。上述研究结果显示SABR治疗RCC具有理想的近期疗效及安全性，但在本研究发表前尚无SABR治疗RCC的长期随访数据报道，故本研究的目的是评估SABR治疗RCC的长期随访结果。
本研究为一项基于患者个体化数据的荟萃分析，纳入了2007~2018年在IROCK接受SABR治疗的RCC患者。
入组标准为：随访时间超过2年，年龄≥18岁，无远地转移RCC，无SABR治疗禁忌症。既往接受腹部放疗和诊断为上尿路上皮癌的患者均排除在外。
按照SABR的实施方式分为单次分割和多次分割两组，但单次放疗剂量均需大于5 Gy。具体放疗靶区勾画、计划设计、剂量限值、呼吸运动管理方案由各中心根据实际临床工作情况自行制定。使用线性二次模式、α/β值取10计算生物等效剂量（Biological effective dose，BED），即BED10。因目前肾细胞癌的最佳α/β值不明确，因此同时也使用两种常见人类肾细胞癌细胞系的α/β值进行计算（Caki-1细胞系，α/β=6.9，计算BED6.9；A498细胞系，α/β=2.6，计算BED2.6）。
主要研究终点：累计局部失败发生率，基于实体瘤疗效评价标准（RECIST1.1）进行评估。
次要研究终点：无进展生存（PFS）期，肿瘤特异性生存（Cancer-specific survival，CSS）期，肾功能评价基于治疗后1、2、3、5和5年以上收集的血清肌酐水平和估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）。
共纳入2007年3月至2018年9月接受SABR的190例RCC患者，全组患者中位年龄为73.6岁（IQR 66.2-82.0），中位随访时间为5.0年（IQR 3.4-6.8）。128例患者经泌尿外科进行手术可行性评估，其中96例（75%）评估后认为不适合手术治疗，主要原因包括：心血管合并症（47%），已经存在或预期会发生的肾功能不全（18%）。全组患者中位肿瘤直径为4.0 cm（IQR 2.8-4.9），56例（29%）诊断为孤立肾。157例（83%）经活检证实为原发性RCC，其中透明细胞型134例（85%）、乳头状细胞型10例（6%）。33例无病理证实的患者中，28例（85%）有影像学显示的病变连续性增大。在肾功能评估方面，189例患者的基线eGFR中位数为60.0 mL/（min·1.73m2），基线肌酐中位值为114.9 μmol/L（IQR 88.4-141.4）。没有患者接受辅助或同步系统性治疗。
全组患者的3年、5年和7年的累计局部失败发生率分别为5.5%（95%CI 2.8%~9.5%）、5.5%（95%CI 2.8%~9.5%）和8.4%（95%CI 4.2%~14.3%）。
失败模式分析显示，首次失败仅在局部的患者只有4例（2%），只有远地转移的患者14例（7%），8例（4%）患者同时出现局部和远处失败。164例（86%）患者未观察到失败事件。66例患者在随访期间死亡，包括10例（15%）癌症相关死亡，大多数（77%）死亡事件与肾癌无关。
SABR治疗后3年、5年和7年CSS率分别为95.5%（95%CI 90.7%~97.8%）、92.0%（95%CI 85.2%~95.8%）和92.0%（95%CI 85.2%~95.8%）。3年、5年和7年PFS率分别为72.1%（95%CI 65.0%~78.1%）、63.6%（95%CI 55.6%~70.6%）和48.5%（95%CI 38.3%~57.9%）。
以基数为准，eGFR在1年、3年和5年中位下降值分别为5.5 mL/（min·1.73m2）（IQR 0.0-14.2）、10.3 mL/（min·1.73m2）（3.2-18.8）和14.2 mL/（min·1.73m2）（5.4-22.5）（所有p值均＜0.0001）。
肌酐在1年、3年和5年中位升高值分别为17.0 μmol/L（IQR 0.0-37.1）、23.0 μmol/L（8.9-43.0）和21.2 μmol/L（5.3-51.0）（所有p值均＜0.0001）。
7例（4%）患者在SABR后需接受透析治疗，这些患者的中位基线eGFR为33.0 mL/（min·1.73m2）（IQR为18.0-46.0），均合并3级或更严重的慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）。167例患者在SABR前、后有完整的CKD分级数据，SABR后80例（48%）患者CKD分级保持稳定，78例（47%）CKD分级恶化，9例（5%）CKD分级好转。
单次分割组患者81例（43%），中位放疗剂量为25 Gy（IQR 25–25），常见的处方剂量为25 Gy（n=52, 64%）、26 Gy（n=18, 22%）和22 Gy（n=6, 7%）。多次分割组109例（57%），中位放疗剂量为42 Gy（IQR 35–48）/2-10次，中位放疗时长7天（IQR 5–12），中位放疗分割次数为4次（IQR 3-5），中位单次分割剂量为8.0 Gy（IQR 7-14）。
中位BED10在单次分割组为87.5 Gy（IQR 87.5-87.5），多次分割组为96.0 Gy（IQR 67.2-105.6），二者中位BED 10无显著差异（p=0.22）；中位BED2.6单次分割组显著高于多次分割组（265.4 Gy对202.2 Gy，p=0.0002），中位BED6.9两组患者无显著差异（表1）。
表1 全组以及单次分割或多次分割SABR患者的基线特征（n=190）
单次分割组患者的累计局部失败率（p=0.020）获益更大，但两组患者的肿瘤特异性生存（p=0.15）无显著差异（图1）。单次分割组和多次分割组2级或更严重的毒性反应方面无显著差异［4例（5%）对7例（6%）］。
图1 单次分割组和多次分割组患者的累计局部失败（A）、肿瘤特异性生存（B）的Kaplan-Meier曲线
70例（37%）患者出现1-2级毒性反应，包括疲乏、恶心、胸壁疼痛和皮肤反应等，无3级毒性反应或治疗相关死亡。1例（1%）患者在SABR后1.4个月出现治疗相关急性4级十二指肠溃疡，15.8个月后出现晚期4级胃炎。
本研究是第一项关于原发性RCC接受SABR治疗后长期预后的大样本研究，纳入的大部分患者经外科评估认为不适合手术治疗。研究结果显示，原发性RCC患者经SABR治疗后的5年累计局部失败率为5.5%，5年CSS为92.0%，显示出SABR对此类患者良好的疗效。在基线肾功能不全的人群中［基线中位eGFR为60.0 mL/（min·1.73m2）］，SABR治疗5年后eGFR下降中位值为14.2 mL/（min·1.73m2），这在临床上是可接受的，显示出SABR治疗对肾功能的影响相对较小。本研究显示了单次分割较多次分割在局部控制方面具有优势，但仍需前瞻性研究进一步证实。基于本研究的长期随访结果，进一步证实SABR对于RCC患者既安全又有效，是不适合或不愿意手术RCC患者有效的治疗选择。
文章解读：北京大学肿瘤医院 崔宇钧
内容审核：北京大学肿瘤医院 李帅
通讯员：北京大学肿瘤医院 滕悦
朱向高 副主任医师 医学博士
专业方向：消化道肿瘤、泌尿系肿瘤等腹盆部肿瘤、淋巴瘤的放化疗
中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会第一届青委会青年委员
中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会第二届委员会肝癌放疗学组委员
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤转移委员会少见类型肾癌协作组委员
北京癌症防治学会消化道肿瘤放疗专委会常委
北京亚太肝病诊疗技术联盟肝胆肿瘤专业委员会常务委员
北京抗癌协会第二届肝胆胰专业委员会委员
中国肿瘤放射治疗联盟放射免疫”IR”青委会委员
北京健康促进会肝胆胰中青年专家委员会委员
《中国实验和临床感染病杂志（电子版）》第二届编委会编委
《中国医学前沿杂志（电子版）》第四、五届编委会编委
《中国肝脏病杂志（电子版）》青年编委
《肝癌杂志（电子版）》青年编委原发性肾细胞癌（RCC）在我国发病率和死亡率逐年升高，且其发病率随着年龄增大而升高。与此同时，欧美国家RCC的发病率明显高于我国。对于肾细胞癌的治疗模式，手术是基石。但在实际临床实践中，由于内科合并症及预期不佳的肾功能等原因，部分患者无法接受手术治疗，导致这部分患者的预后和生活质量可能较差，故探索非手术性的局部治疗手段对这部分患者的整体预后和生活质量具有重要意义。
随着放疗设备的更新和放疗技术的进步，体部立体定向消融放疗（SABR）作为一种无创的局部治疗手段，在多个瘤种中显示出良好的疗效及安全性。在2019年发表的一项荟萃分析中，共纳入26项SABR治疗RCC临床研究（其中11项为前瞻性）中的372例RCC患者，全组患者中位年龄70.4岁，大部分患者经外科评估为不适合接受手术治疗，经SABR治疗后，中位随访时间为28.0个月，全组患者的局部控制率可达97.2%，而3-4级的毒副反应发生率为1.5%，提示SABR治疗整体的局部疗效及安全性较好，但该荟萃分析纳入的大部分研究随访时间相对较短，SABR对局部控制率和肾功能的长期影响仍无相关报道。
本研究系统分析了SABR治疗RCC的长期预后和安全性，共纳入国际肾脏肿瘤放射外科协作组（IROCK）的190例RCC患者，分析SABR对长期累计局部失败率的影响，全组患者中位随访时间为5.0年，5年累计局部失败率为5.5%，提示SABR是一种有效的无创治疗手段。需要注意的是，本研究随访期间一部分患者最终为非肿瘤相关性死亡，全组患者5年肿瘤特异性生存率为92.0%。同时本研究采用eGFR评估SABR治疗后对肾功能的影响，结果显示：SABR治疗后整体eGFR下降不明显，仅4%患者（共7例患者，其中2例诊断为孤立肾）在SABR后需接受透析治疗，提示SABR治疗对肾功能影响较小。与此同时，该研究进一步分析了单次分割和多次分割方案对局部控制率的影响，结果显示：单次分割模式的SABR在局控方面更有优势。
尽管本研究为目前针对肾细胞癌行SABR治疗的大样本长随访研究，进一步明确了SABR治疗的疗效及安全性，但针对肾细胞癌的最佳SABR方案仍无定论。后续的SABR方案的制定可能需要综合考虑肾功能、肾脏肿瘤的大小和位置以及预期寿命等因素来确定。而本研究中，靶区勾画、计划设计、呼吸运动管理是基于各中心自行制定，针对肾细胞癌的SABR治疗的靶区及计划仍需制定专家组共识以进行规范。与此同时，SABR治疗需要从CT定位到疗中监测等各个方面进行精准质控，方可对疗效和安全性提供可靠保证。
基于本研究结果，SABR作为手术的一种无创性替代方案已获得证实，后续期待更多前瞻性、大样本研究对SABR的精准个体化方案展开更多探索，以期对不适合手术或不愿意手术的肾癌患者进行SABR治疗提供更多依据。
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