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炎症性肠病(IBD)是消化系统公认的顽固性慢病,病程迁延反复、常规治疗易耐药、炎症持续失控,长期折磨着全球众多患者,也成为临床诊疗的一大难点。针对这一医学瓶颈,上海交通大学医学院附属新华医院肛肠外科、上海市结直肠肿瘤研究中心杜鹏教授团队潜心科研攻关,斩获原创性重磅突破!
2026年3月17日,新华医院肛肠外科/上海市结直肠肿瘤研究中心杜鹏教授研究团队,在国际权威医学期刊《临床研究杂志》(The Journal of Clinical Investigation)发表题为“A HHEX/IKKα positive feedback loop promotes intestinal inflammation”的研究论文。团队首次破解IBD慢性炎症持续恶化的核心分子机制,锁定全新治疗靶点,为广大难治性IBD患者带来了切实的诊疗新希望。
IBD顽疾难愈
现有治疗遇瓶颈
炎症性肠病主要包括溃疡性结肠炎与克罗恩病两大亚型,是一类严重威胁人类健康的慢性非特异性肠道炎症性疾病。这类疾病最大的特点就是病程迁延、反复发作、难以根治,患者长期遭受腹痛、腹泻、便血、肠道黏膜损伤等病痛折磨,部分重症患者甚至需要接受手术治疗,生活质量大幅下降;更值得警惕的是,长期慢性肠道炎症还会显著提升结直肠癌等恶性并发症的发病风险,给患者健康埋下巨大隐患。
以往,以抗TNF-α为代表的生物制剂问世,曾一度成为中重度IBD患者的核心治疗方案,为临床治疗带来新希望。但随着临床应用的深入,生物制剂原发无应答、继发耐药、疗效衰减等问题日益凸显,很多患者长期用药后,肠道炎症依旧无法得到深度缓解,黏膜损伤持续加重。
这一临床困境背后,究竟是什么原因导致肠道炎症“越压越旺”、持续活化?为何常规生物制剂难以起效?这一系列核心问题始终是全球消化领域亟待攻克的重大医学难题,也是团队攻坚的核心方向。
发现“炎症恶性循环环路”
破解耐药根源
杜鹏教授领衔的研究团队,长期深耕IBD发病机制与耐药靶点研究,积累了扎实的基础研究功底与丰富的临床样本资源,摒弃传统研究思路,从IBD炎症迁延不愈的临床现象反向溯源,深挖调控肠道炎症的关键未知分子,最终突破现有研究壁垒,找到了核心答案。
团队研究证实,HHEX/IKKα正反馈环路正是驱动IBD肠道炎症持续放大、导致生物制剂疗效不佳的“罪魁祸首”。如果把肠道正常免疫状态比作“平衡的天平”,那么这个正反馈环路就像一个“失控的炎症放大器”:一旦被激活,就会不断自我强化、循环放大,让肠道炎症从轻微反应逐步演变为慢性持续状态,打破肠道正常的免疫平衡,形成难以逆转的炎症恶性循环。
研究团队从溃疡性结肠炎患者临床样本入手,率先发现HHEX蛋白在炎症黏膜中异常高表达,且表达水平与肠道病理损伤程度呈正相关,直接锁定其为调控肠道炎症的关键分子;随后通过细胞实验、类器官模型及动物模型多重验证,明确HHEX是核心促炎因子,敲除该蛋白可显著缓解结肠炎症状。
从深层机制来看,HHEX可作为支架蛋白稳定IKK复合物,进而激活NF-κB炎症通路,同时HHEX自身又会受IKKα磷酸化修饰,反过来进一步强化原有通路,最终形成恶性正反馈环路,持续推动肠道炎症恶化,这也直接解释了部分IBD患者对抗TNF药物应答不佳的根本原因。
靶向新靶点,
打破炎症恶性循环
这项原创研究从临床实际问题出发,完整解析了HHEX/IKKα正反馈环路驱动肠道炎症的完整机制,同时明确了HHEX是IBD治疗的全新靶点,为后续临床精准治疗与新药研发指明了清晰方向。
团队提出,靶向抑制HHEX与IKK的相互作用、阻断HHEX的S213位点磷酸化等全新治疗策略,有望直接切断这个“炎症恶性循环环路”,从根源上遏制肠道炎症的持续放大,实现肠道炎症的深度缓解,彻底打破现有IBD治疗的耐药困境。相较于传统生物制剂,这种靶向精准调控的方案,更能直击炎症核心发病机制,未来应用前景十分广阔。
第一作者简介
华哲斌
2023级博士研究生,师从国内知名炎症性肠病外科专家杜鹏教授,主要研究方向为溃疡性结肠炎的基础与临床研究,以第一作者及共同第一作者在J Clin Invest, Cell Death Differ, Adv Sci等期刊发表SCI论著7篇,累计影响因子50余分。研究生在读期间获得硕士博士一等学业奖学金、上海交通大学“盛宣杯”金奖及中国国际大学生创新大赛上海赛区金奖等。
许伟民
主治医师,副研究员,外科学博士,上海交通大学医学院附属新华医院肛肠外科主持国家自然科学基金项目2项、上海市科委项目2项、上海市卫生健康委项目1项、上海交通大学医工交叉研究基金等各级项目7项;以第一/通讯作者在J Clin Invest, Cell Death Differ, Adv Sci, Mucosal Immunol, EBioMedicine, Inflamm Bowel Di等发表SCI论著23篇;专业擅长结直肠癌的微创外科治疗、溃疡性结肠炎全结直肠切除回肠储袋肛管吻合术(IPAA)与并发症处理、复杂克罗恩病围手术期管理、肠镜检查和肠镜下息肉治疗等。
通讯作者简介
杜鹏
上海交通大学医学院附属新华医院 副院长
肿瘤综合诊治中心主任 肛肠外科学科带头人
外科学博士 主任医师 博士生导师
中华医学会肠外肠内营养学分会胃肠病与营养协作组 副组长
中国医师协会结直肠肿瘤专委会外科手术学组 委员
上海市医师协会肛肠专业委员会 副会长
上海市抗癌协会大肠癌专业委员会 副主任委员
上海市抗癌协会胃肠肿瘤腹腔镜专委会 常委
上海市抗癌协会胃肠肿瘤腹腔镜专委会极限保肛学组 副组长
东方英才计划拔尖人才
仁心医者-上海市杰出专科医师
主持国家自然科学基金5项,省部级课题6项
发表SCI论文50余篇,副主编专著5部,撰写专家共识3项
中华炎性肠病杂志、JCC中文版编委
专业方向:结直肠癌腹腔镜/机器人规范化微创手术、低位直肠癌保肛术、溃疡性结肠炎储袋手术、克罗恩病综合诊疗
门诊时间:
专家门诊(杨浦院区):每周三上午
特需门诊(奉贤院区):每周五上午
刘辰莹
上海交通大学医学院附属新华医院肛肠外科临床专职PI,研究员,博士研究生导师。研究方向包括Hippo信号通路的分子调控机制、炎性肠病/肠癌发病机制与靶向治疗等。主持国家自然科学基金项目5项,入选东方英才计划拔尖项目、上海高校东方学者、青年东方学者、上海市浦江人才计划,以通讯/共通讯在Nat Immunol、J Clin Invest、Nat Commun (3)、Cell Death Differ (2)、Oncogene (3)等杂志发表论文30余篇。
科室介绍
科研平台及团队简介
来源:上海交通大学医学院附属新华医院
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